Adoptiv immunterapi for solide svulster ved bruk av modifiserte autologe cytokininduserte drepeceller

Cytokin-induserte morderceller (CIK) viser høy spredningshastighet og cytotoksisk aktivitet in vitro. De viktigste effektorcellene er CD3+CD56+-undergruppen. Den cytolytiske aktiviteten til CIK-celler som er uavhengig av MHC-begrensning, innebærer gjennomførbarhet ved bruk av CIK-celler som er allogene for svulstene. Eksperimenter for å blokkere MHC klasse-I- og -II-veier på svulster-RNA-transfekterte DC-er viste at bare MHC-klasse-I-blokkering førte til en signifikant reduksjon av heterogene CIK-cellers cytotoksisitet etter samkulturen. Sikkerheten til CIK-celler ble demonstrert av mangelen på cytotoksisitet mot autologe så vel som allogene normale celler. Samkultur av CIK-celler med dendrittiske celler (DCs) har blitt rapportert av oss og andre i en myriade av kreft (f.eks. kolangiokarsinom, osteosarkom, glioblastoma multiforme, multippelt myelom, hepatocellulært karsinom, bukspyttkjertelkarsinom, nyre- og tykktarmsleukeom, murint & lymfom som viser forbedring av anti-tumor cytotoksisitet av CIK-celler i alle. Samkulturen av CIK-celler med DC-er ble rapportert å redusere antall profesjonelle regulatoriske/suppressor-T-celler (Treg, CD4+CD25+-celler) og redusere sekresjonen av IL-10, et immunsuppressor-cytokin, mens den cytotoksiske aktiviteten mot målet cellene økte.

Vi har nylig brakt CIK-celler gjennom den prekliniske fasen (dyrestudie) av human kolangiokarsinombehandling. Cholangiocarcinoma (CCA), er en epitelkreft i gallegangen som er endemisk i det nordøstlige Thailand, med en økende forekomst merkbar i Europa og Nord-Amerika. Konvensjonelle behandlinger inkludert kirurgi, kjemoterapi og stråling gir ikke tilfredsstillende overlevelse på grunn av anatomisk plassering, tilstedeværelse av metastaser og høye tilbakevendende frekvenser. Disse utilfredsstillende resultatene oppfordrer til å søke innovative behandlinger som immunterapi. Vi rapporterte sikkerheten og effekten til CIK-celler i SCID-musemodell for kolangiokarsinom. Flere tilstander til humane CIK-celler ble undersøkt ved bruk av ex vivo cytotoksisk analyse og SCID-mus pre-inokulert med humane kolangiokarsinomceller. Vi overvåket ex vivo cytotoksisitet, tumorstørrelser og immunhistokjemi. Optimal tumorundertrykkelse ble observert når CIK-celler ble forhåndseksponert for dendritiske celler (DC). Tumorinfiltrerende humane CD3+-celler ble observert fra dag 2 - 14, men ikke i normalt vev andre steder. Disse indikerte til sammen den spesifikke homing av CIK-celler til tumormasse. Alle dyr viste ingen merkbare bivirkninger fra CIK-behandlingene. CD3+CD56+-cellene er logiske kandidater for klinisk utprøving, mens de DC-samdyrkede CIK-cellene ga lignende effekt og mer gjennomførbare for klinisk anvendelse.

Med et komplett utvalg av in vitro og in vivo-studier, er det neste rasjonelle trinnet å gå videre til fase I/II kliniske studier for en rekke spesifiserte solide svulster (dvs. kolangiokarsinom, osteosarkom og glioblastoma multiforme, nueroblastoma) ved bruk av den optimaliserte autologe CIK-celler. Personer uten tidligere eksponering for eller avvent i minst 3 måneder fra kjemoterapi kan rekrutteres for å opprettholde integriteten til deres immunologiske system, en kritisk faktor for vellykket immunterapi.