Die adoptive Immuntherapie für solide Tumoren mit modifizierten autologen Zytokin-induzierten Killerzellen

Zytokin-induzierte Killerzellen (CIK) weisen in vitro eine hohe Proliferationsrate und zytotoxische Aktivität auf. Die Haupteffektorzellen sind die Untergruppe CD3+CD56+. Die zytolytische Aktivität von CIK-Zellen, die unabhängig von der MHC-Restriktion ist, impliziert die Machbarkeit der Verwendung von CIK-Zellen, die zu den Tumoren allogen sind. Experimente zur Blockierung der MHC-Klasse-I- und -II-Wege an Tumor-RNA-transfizierten DCs zeigten, dass nur die MHC-Klasse-I-Blockierung zu einer signifikanten Verringerung der Zytotoxizität heterogener CIK-Zellen nach der Kokultur führte. Die Sicherheit von CIK-Zellen wurde durch das Fehlen von Zytotoxizität gegenüber autologen sowie allogenen normalen Zellen demonstriert. Die Kokultur von CIK-Zellen mit dendritischen Zellen (DCs) wurde von uns und anderen bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen (z. B. Cholangiokarzinom, Osteosarkom, Glioblastoma multiforme, multiples Myelom, hepatozelluläres Karzinom, Pankreaskarzinom, Nieren- und Dickdarmkarzinom, Mäuseleukämie) berichtet & Lymphom, die insgesamt eine Verstärkung der Anti-Tumor-Zytotoxizität von CIK-Zellen zeigen. Es wurde berichtet, dass die Kokultur von CIK-Zellen mit DCs die Anzahl professioneller regulatorischer/Suppressor-T-Zellen (Treg, CD4+CD25+-Zellen) und die Sekretion von IL-10, einem Immunsuppressor-Zytokin, verringert, während die zytotoxische Aktivität gegen das Ziel Zellen zugenommen.

Wir haben kürzlich CIK-Zellen durch die vorklinische Phase (Tierstudie) der Behandlung des menschlichen Cholangiokarzinoms gebracht. Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein epithelialer Gallengangskrebs, der im Nordosten Thailands endemisch ist und in Europa und Nordamerika eine zunehmende Inzidenz aufweist. Herkömmliche Behandlungen, einschließlich Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, bringen aufgrund der anatomischen Lage, des Vorhandenseins von Metastasen und der hohen Rezidivrate kein zufriedenstellendes Überleben. Diese unbefriedigenden Ergebnisse zwingen dazu, nach innovativen Behandlungen wie der Immuntherapie zu suchen. Wir berichteten über die Sicherheit und Wirksamkeit von CIK-Zellen im SCID-Mausmodell für Cholangiokarzinom. Mehrere Zustände menschlicher CIK-Zellen wurden unter Verwendung eines Ex-vivo-Zytotoxizitätstests und SCID-Mäusen, die mit menschlichen Cholangiokarzinomzellen vorinokuliert wurden, untersucht. Wir überwachten die Ex-vivo-Zytotoxizität, Tumorgrößen und Immunhistochemie. Eine optimale Tumorunterdrückung wurde beobachtet, wenn CIK-Zellen dendritischen Zellen (DCs) vorexponiert wurden. Tumorinfiltrierende humane CD3+-Zellen wurden von Tag 2 bis 14 beobachtet, jedoch nicht in anderen normalen Geweben. Diese zeigten insgesamt das spezifische Homing von CIK-Zellen zur Tumormasse an. Alle Tiere zeigten keine merkliche Nebenwirkung der CIK-Behandlungen. Die CD3+CD56+-Zellen sind logische Kandidaten für klinische Studien, während die DC-kokultivierten CIK-Zellen eine ähnliche Wirksamkeit zeigten und für die klinische Anwendung geeigneter waren.

Mit einer vollständigen Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien besteht der nächste sinnvolle Schritt darin, klinische Phase-I/II-Studien für eine Reihe spezifischer solider Tumore (d. h. Cholangiokarzinom, Osteosarkom und Glioblastoma multiforme, Nueroblastom) unter Verwendung des optimierten autologen Tumors voranzutreiben CIK-Zellen. Patienten ohne vorherige Chemotherapie oder Entwöhnung für mindestens 3 Monate können rekrutiert werden, um die Integrität ihres Immunsystems aufrechtzuerhalten, ein kritischer Faktor für eine erfolgreiche Immuntherapie.