Immunoterapia adopcyjna guzów litych przy użyciu zmodyfikowanych autologicznych komórek zabójczych indukowanych cytokinami

Komórki zabójców indukowanych cytokinami (CIK) wykazują wysoką szybkość proliferacji i aktywność cytotoksyczną in vitro. Główne komórki efektorowe to podzbiór CD3+CD56+. Aktywność cytolityczna komórek CIK będąca niezależna od restrykcji MHC implikuje wykonalność zastosowania komórek CIK allogenicznych do guzów. Eksperymenty mające na celu zablokowanie szlaków MHC klasy I i -II na DC transfekowanych RNA guza wykazały, że tylko blokowanie MHC klasy I doprowadziło do znacznego zmniejszenia cytotoksyczności heterogennych komórek CIK po wspólnej hodowli. Bezpieczeństwo komórek CIK wykazano poprzez brak cytotoksyczności w stosunku do autologicznych, jak i allogenicznych komórek normalnych. Hodowla komórek CIK z komórkami dendrytycznymi (DC) została opisana przez nas i innych w niezliczonych nowotworach (np. & chłoniak wykazujący wzmocnienie cytotoksyczności przeciwnowotworowej komórek CIK we wszystkich. Doniesiono, że współhodowla komórek CIK z DC zmniejsza liczbę profesjonalnych limfocytów T regulatorowych/supresorowych (Treg, komórki CD4+CD25+) i zmniejsza wydzielanie IL-10, immunosupresyjnej cytokiny, podczas gdy aktywność cytotoksyczna przeciwko celowi komórki wzrosły.

Niedawno przeprowadziliśmy komórki CIK przez fazę przedkliniczną (badanie na zwierzętach) leczenia ludzkiego raka dróg żółciowych. Cholangiocarcinoma (CCA) to rak nabłonka dróg żółciowych występujący endemicznie w północno-wschodniej Tajlandii, którego częstość występowania jest zauważalna w Europie i Ameryce Północnej. Konwencjonalne metody leczenia obejmujące chirurgię, chemioterapię i radioterapię nie przynoszą zadowalającego przeżycia ze względu na anatomiczną lokalizację, obecność przerzutów i dużą częstość nawrotów. Te niezadowalające wyniki skłaniają do poszukiwania innowacyjnych metod leczenia, takich jak immunoterapia. Zgłosiliśmy bezpieczeństwo i skuteczność komórek CIK w modelu myszy SCID dla raka dróg żółciowych. Zbadano kilka stanów ludzkich komórek CIK przy użyciu testu cytotoksycznego ex vivo i myszy SCID wstępnie zaszczepionych ludzkimi komórkami raka dróg żółciowych. Monitorowaliśmy cytotoksyczność ex vivo, rozmiary guzów i immunohistochemię. Optymalną supresję nowotworu obserwowano, gdy komórki CIK były wstępnie eksponowane na komórki dendrytyczne (DC). Ludzkie komórki CD3+ naciekające nowotwór obserwowano od dnia 2 do 14, ale nie w normalnych tkankach gdzie indziej. W sumie wskazywały one na specyficzne zasiedlanie komórek CIK do masy guza. Wszystkie zwierzęta nie wykazywały żadnej zauważalnej niepożądanej reakcji na traktowanie CIK. Komórki CD3+CD56+ są logicznymi kandydatami do badań klinicznych, podczas gdy komórki CIK hodowane wspólnie z DC wykazywały podobną skuteczność i były bardziej odpowiednie do zastosowania klinicznego.

Przy pełnej gamie badań in vitro i in vivo następnym racjonalnym krokiem jest przejście do badań klinicznych fazy I/II dla szeregu określonych guzów litych (tj. komórki CIK. Pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na chemioterapię lub odstawieni od niej przez co najmniej 3 miesiące mogą zostać zrekrutowani w celu utrzymania integralności ich układu odpornościowego, krytycznego czynnika skutecznej immunoterapii.