A Imunoterapia Adotiva para Tumores Sólidos Usando Células Assassinas Induzidas por Citocinas Autólogas Modificadas

Células assassinas induzidas por citocinas (CIK) exibem alta taxa de proliferação e atividade citotóxica in vitro. As principais células efetoras são o subconjunto CD3+CD56+. A atividade citolítica das células CIK sendo independente da restrição do MHC implica na viabilidade do uso de células CIK alogênicas aos tumores. Experimentos para bloquear as vias do MHC classe I e -II em DCs transfectadas com RNA tumoral mostraram que apenas o bloqueio do MHC classe I levou a uma redução significativa da citotoxicidade das células CIK heterogêneas após o co-cultivo. A segurança das células CIK foi demonstrada pela falta de citotoxicidade em relação às células normais autólogas e alogênicas. A co-cultura de células CIK com células dendríticas (DCs) foi relatada por nós e outros em uma miríade de câncer (por exemplo, colangiocarcinoma, osteossarcoma, glioblastoma multiforme, mieloma múltiplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, carcinoma renal e de cólon, leucemia murina & linfoma mostrando aumento da citotoxicidade antitumoral da célula CIK em todos. Foi relatado que o co-cultivo de células CIK com DCs diminui o número de células T reguladoras/supressoras profissionais (Treg, células CD4+CD25+) e diminui a secreção de IL-10, uma citocina imunossupressora, enquanto a atividade citotóxica contra o alvo células aumentaram.

Recentemente, trouxemos células CIK para a fase pré-clínica (estudo em animais) do tratamento de colangiocarcinoma humano. O colangiocarcinoma (CCA) é um câncer epitelial do ducto biliar endêmico no nordeste da Tailândia, com uma incidência crescente perceptível na Europa e na América do Norte. Os tratamentos convencionais, incluindo cirurgia, quimioterapia e radiação, não trazem sobrevida satisfatória devido à localização anatômica, presença de metástases e altas taxas de recorrência. Esses resultados insatisfatórios levam à busca de tratamentos inovadores, como a imunoterapia. Relatamos a segurança e a eficácia das células CIK no modelo de camundongo SCID para colangiocarcinoma. Várias condições de células CIK humanas foram examinadas usando ensaio citotóxico ex vivo e camundongos SCID pré-inoculados com células de colangiocarcinoma humano. Monitoramos a citotoxicidade ex vivo, tamanhos tumorais e imuno-histoquímica. A supressão ideal do tumor foi observada quando as células CIK foram pré-expostas a células dendríticas (DCs). Células CD3+ humanas infiltrantes de tumor foram observadas do dia 2 ao 14, mas não em tecidos normais em outros lugares. Estes indicaram o direcionamento específico das células CIK para a massa tumoral. Todos os animais não exibiram nenhuma reação adversa perceptível dos tratamentos CIK. As células CD3+CD56+ são candidatas lógicas para testes clínicos, enquanto as células CIK co-cultivadas com DC produziram eficácia semelhante e mais viáveis ​​para aplicação clínica.

Com uma gama completa de estudos in vitro e in vivo, o próximo passo racional é avançar para os ensaios clínicos de fase I/II para vários tumores sólidos especificados (ou seja, colangiocarcinoma, osteossarcoma e glioblastoma multiforme, nueroblastoma) usando o método autólogo otimizado Células CIK. Indivíduos sem exposição prévia ou desmamados por pelo menos 3 meses da quimioterapia podem ser recrutados para manter a integridade de seu sistema imunológico, um fator crítico para uma imunoterapia bem-sucedida.