Stratégie de traitement séquentiel du cancer colorectal métastatique (ITACa)

Critère d'intégration:

1. CCR métastatique non traité ou localement avancé, non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement ; une chimiothérapie adjuvante antérieure pour le CCR ou une chimioradiothérapie néoadjuvante/adjuvante pour le cancer du rectum est autorisée mais doit avoir été achevée au moins 6 mois avant l'inscription ;
2. Les patients CCR réséqués qui ont développé des métastases ne nécessitent pas de confirmation histologique ou cytologique séparée à moins que > 5 ans ne se soient écoulés entre la chirurgie primaire ou le stade I de la tumeur primaire ;
3. Évaluation du statut de Kras à partir de la tumeur primaire ou des métastases
4. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (critères RECIST)
5. Âge ≥ 18 ans et < 70 ans avec Performance Status (ECOG) ≤ 2 ou âge > 70 ans avec ECOG ≤ 1 ;
6. Espérance de vie estimée à au moins 12 semaines ;
7. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate, comme suit : hémoglobine ≥ 9 g/dl, nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL, bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), phosphatase alcaline, aspartate aminotransférase (AST(SGOT)) et alanine aminotransférase (ALT(SGPT)) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques), créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min (calculée sur la base de la formule standard de Cockcroft et Gault, excrétion urinaire (si protéines > 30 mg/dL ou +1, les patients doivent avoir ≤ 1 g de protéines/24 heures)
8. Soit le rapport international normalisé (INR) ou le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) < 1,5 x LSN et D-dimères dans la plage normale (si anormal, les événements thromboemboliques doivent être exclus );
9. Test de grossesse négatif pas plus de 7 jours avant la randomisation ; le test de grossesse ne peut être omis que chez les femmes sans potentiel de procréation (par exemple : femmes ménopausées, c'est-à-dire aménorrhées ≥ 2 ans ou ayant déjà subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale). Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate au moment de la randomisation et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant et son centre de coordination (CC) ; les femmes en période de lactation doivent être exclues;
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cetuximab, bevacizumab ou d'autres agents anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (anti-EGFR) ou anti-angiogenèse ;
2. Chimiothérapie ou immunothérapie antérieure pour une maladie métastatique ou avancée ;
3. Participation à un autre essai clinique avec tout agent expérimental ≤ 30 jours avant la randomisation de l'étude ;
4. Contre-indications ou hypersensibilité aux médicaments à l'étude ;
5. Traitement avec d'autres médicaments antinéoplasiques concomitants ;
6. Autres maladies néoplasiques malignes connues dans les antécédents médicaux de la patiente avec un intervalle sans maladie de moins de 5 ans (à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome in situ du col de l'utérus précédemment traités) ;
7. Métastases cérébrales ou du système nerveux central symptomatiques ou maladies du système nerveux central cliniquement pertinentes (par exemple : tumeur cérébrale primaire, convulsions incontrôlées avec traitement médical, méningite carcinomateuse) ;
8. Neuropathie périphérique de grade > 1 (telle que définie par le National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI CTCAE) v3.0);
9. Significatif sur le plan clinique (c.-à-d. actif) maladie cardiovasculaire, par ex. accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant la randomisation), infarctus du myocarde (≤ 1 an avant la randomisation), hypertension non contrôlée lors de la prise de médicaments chroniques, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II de la New York Heart Association (NYHA) ou plus, ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments;
10. Syndrome de malabsorption ou manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal. Diverticulite. Les patients avec une colostomie ou une iléostomie peuvent entrer à la discrétion de l'investigateur. Antécédents de fistule trachéo-œsophagienne ou de tout autre type de fistule (par ex. abdominale), perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ;
11. Pneumonie interstitielle ou fibrose symptomatique étendue des poumons ;
12. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas ; blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant l'inscription (une récupération complète doit avoir eu lieu );
13. Chirurgie majeure (par ex. laparotomie) dans les 4 semaines précédant la randomisation de l'étude ;
14. Chirurgie mineure dans les 2 semaines précédant la randomisation de l'étude. L'insertion d'un dispositif d'accès vasculaire central pour la perfusion de chimiothérapie doit être effectuée au moins 2 jours avant le début du traitement. Les patients ne seront randomisés que s'ils se sont rétablis de toutes les toxicités liées à la chirurgie ;
15. Diathèse hémorragique ou coagulopathie ;
16. Embolie pulmonaire ou toute thromboembolie artérielle ;
17. Thrombose veineuse profonde ou autre événement thromboembolique important ;
18. Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative ;
19. Transplantation d'organe antérieure nécessitant un traitement immunosuppresseur ;
20. Nécessité d'une utilisation chronique de stéroïdes oraux (≥ 10 mg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) pour le traitement d'une affection non maligne autre que l'utilisation prophylactique intermittente comme antiémétique et l'utilisation de stéroïdes inhalés ;
21. Utilisation chronique d'aspirine (> 325 mg/jour) ou d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (ceux connus pour inhiber la fonction plaquettaire aux doses utilisées pour traiter les maladies inflammatoires chroniques) ;
22. En traitement avec des agents antiplaquettaires (c'est-à-dire clopidogrel > 75 mg/jour, ticlopidine, dipyridamole) ;
23. Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés (tels que la brivudine) ;
24. Anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou traitement thrombolytique à des fins thérapeutiques ≤ 10 jours avant la randomisation de l'étude ;
25. Inaccessibilité géographique ;
26. Toute radiothérapie terminée ≤ 4 semaines avant la randomisation de l'étude. Si la ou les lésions irradiées sont le seul site de la maladie, et si elles montrent une progression après la procédure radiothérapeutique, le patient deviendra éligible pour l'étude ;
27. Embolisation ou thermoablation antérieure de métastases ≤ 30 jours avant la randomisation de l'étude. Si ces lésions sont le seul site de la maladie, et si elles montrent une progression après la procédure d'embolisation ou de thermoablation, le patient deviendra éligible pour l'étude ;
28. Anomalie de laboratoire ou troubles médicaux ou psychiatriques qui interféreraient avec le consentement éclairé ou l'observance, ou qui pourraient indiquer une contre-indication à l'inscription du patient dans l'étude (également connu sous le nom de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase );
29. VIH-positif, symptomatique ou non.