Sequentiële behandelingsstrategie voor gemetastaseerde colorectale kanker (ITACa)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd onbehandeld gemetastaseerd of lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar CRC; eerdere adjuvante chemotherapie voor CRC of neoadjuvante/adjuvante chemoradiotherapie voor endeldarmkanker is toegestaan, maar moet minimaal 6 maanden voor inschrijving zijn afgerond;
2. Bij gereseceerde CRC-patiënten die metastasen hebben ontwikkeld, is geen afzonderlijke histologische of cytologische bevestiging nodig, tenzij er meer dan 5 jaar is verstreken tussen primaire chirurgie of primair tumorstadium I;
3. Evaluatie van Kras-status van de primaire tumor of metastasen
4. Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST-criteria)
5. Leeftijd ≥ 18 jaar en < 70 jaar met Performance Status (ECOG) ≤ 2 of leeftijd > 70 jaar met ECOG ≤ 1;
6. Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken;
7. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie, als volgt: hemoglobine ≥ 9 g/dl, absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl, totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), alkalische fosfatase, aspartaataminotransferase (AST(SGOT)) en alanineaminotransferase (ALT(SGPT)) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn), serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring > 50 ml/min (berekend op basis van van Standard Cockcroft en Gault Formula, uitscheiding via de urine (als eiwit > 30 mg/dL of +1, moeten patiënten ≤ 1 g eiwit/24 uur hebben)
8. ofwel de internationale genormaliseerde ratio (INR) ofwel de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) < 1,5 x ULN en D-dimeer binnen het normale bereik (indien abnormaal, moeten trombo-embolische voorvallen worden uitgesloten);
9. Negatieve zwangerschapstest maximaal 7 dagen voor randomisatie; testzwangerschap kan alleen worden weggelaten bij vrouwen zonder enig voortplantingsvermogen (bijv.: postmenopauzale vrouwen, d.w.z. amenorroe ≥2 jaar of met eerdere hysterectomie of bilaterale ovariëctomie). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken op het moment van randomisatie en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Mocht een vrouw tijdens deelname aan deze studie zwanger worden of vermoeden zwanger te zijn, dan dient zij dit direct te melden aan haar behandelend arts en het coördinatiecentrum (CC); vrouwen in de lactatieperiode moeten worden uitgesloten;
10. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met cetuximab, bevacizumab of andere anti-epidermale groeifactorreceptor (anti-EGFR) of anti-angiogenesemiddelen;
2. Voorafgaande chemotherapie of immunotherapie voor gemetastaseerde of gevorderde ziekte;
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met eventuele onderzoeksagentia ≤ 30 dagen voorafgaand aan de randomisatie van het onderzoek;
4. Contra-indicaties of overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen;
5. Behandeling met andere gelijktijdig gebruikte antineoplastische geneesmiddelen;
6. Andere bekende maligne neoplastische ziekten in de medische geschiedenis van de patiënt met een ziektevrij interval van minder dan 5 jaar (behalve voor eerder behandeld basaalcelcarcinoom en in situ carcinoom van de baarmoederhals);
7. Symptomatische metastasen van de hersenen of het centrale zenuwstelsel of klinisch relevante ziekten van het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld: primaire hersentumor, ongecontroleerde convulsies met medische therapie, carcinomateuze meningitis);
8. Graad > 1 perifere neuropathie (zoals gedefinieerd door het National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI CTCAE) v3.0);
9. Klinisch significant (d.w.z. actieve) hart- en vaatziekten b.v. cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden voorafgaand aan randomisatie), myocardinfarct (≤ 1 jaar voorafgaand aan randomisatie), ongecontroleerde hypertensie terwijl chronische medicatie wordt gebruikt, onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) graad II of meer congestief hartfalen, of ernstige hartritmestoornissen medicijnen nodig hebben;
10. Malabsorptiesyndroom of gebrek aan fysieke integriteit van het maagdarmkanaal. Diverticulitis. Patiënten met een colostoma of ileostoma mogen naar eigen goeddunken van de onderzoeker binnenkomen. Geschiedenis van trachea-oesofageale fistel of een ander type fistel (bijv. abdominaal), gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces;
11. Interstitiële pneumonie of uitgebreide symptomatische fibrose van de longen;
12. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk; significant traumatisch letsel in de 4 weken voorafgaand aan inschrijving (volledig herstel moet hebben plaatsgevonden);
13. Grote operatie (bijv. laparotomie) in de 4 weken voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek;
14. Kleine operatie in de 2 weken voorafgaand aan randomisatie van de studie. Het inbrengen van een hulpmiddel voor centrale vasculaire toegang voor chemotherapie-infusie moet ten minste 2 dagen vóór de start van de behandeling plaatsvinden. Patiënten worden alleen gerandomiseerd als ze hersteld zijn van alle operatiegerelateerde toxiciteiten;
15. Bloeddiathese of coagulopathie;
16. Longembolie of een arteriële trombo-embolie;
17. Diepveneuze trombose of een ander significant trombo-embolisch voorval;
18. Klinisch significante perifere vaatziekte;
19. Eerdere orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is;
20. Behoefte aan chronisch gebruik van orale steroïden (≥10 mg/dag methylprednisolon of equivalent) voor de behandeling van een niet-kwaadaardige aandoening anders dan intermitterend profylactisch gebruik als anti-emeticum en gebruik van inhalatiesteroïden;
21. Chronisch gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (die waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen bij doses die worden gebruikt om chronische ontstekingsziekten te behandelen);
22. Bij behandeling met plaatjesaggregatieremmers (d.w.z. clopidogrel > 75 mg/dag, ticlopidine, dipyridamol);
23. Behandeling ondergaan met sorivudine of zijn chemisch verwante analogen (zoals brivudine);
24. Volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytische behandeling voor therapeutische doeleinden ≤10 dagen voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek;
25. Geografische ontoegankelijkheid;
26. Elke bestralingstherapie voltooid ≤ 4 weken voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek. Als de bestraalde laesie(s) de enige plaats van de ziekte is/zijn en als deze progressie vertoont/vertonen na de radiotherapeutische procedure, komt de patiënt in aanmerking voor het onderzoek;
27. Eerdere embolisatie of thermoablatie van metastasen ≤ 30 dagen voorafgaand aan randomisatie van het onderzoek. Als deze laesies de enige plaats van ziekte zijn en als ze progressie vertonen na de embolisatie- of thermoablatieprocedure, komt de patiënt in aanmerking voor het onderzoek;
28. Laboratoriumafwijkingen of medische of psychiatrische stoornissen die de geïnformeerde toestemming of therapietrouw zouden verstoren, of die een contra-indicatie zouden kunnen zijn voor deelname van patiënten aan het onderzoek (ook bekend als dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie);
29. Hiv-positiviteit, al dan niet symptomatisch.