Sekventiell behandlingsstrategi för metastaserad kolorektal cancer (ITACa)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad obehandlad metastatisk eller lokalt avancerad, icke resektabel CRC; tidigare adjuvant kemoterapi för CRC eller neoadjuvant/adjuvant kemoradioterapi för rektalcancer är tillåten men måste ha avslutats minst 6 månader före inskrivningen;
2. Resekerade CRC-patienter som har utvecklat metastaser kräver inte separat histologisk eller cytologisk bekräftelse om inte > 5 år har förflutit mellan primärkirurgi eller primärtumörstadium I;
3. Utvärdering av Kras-status från primärtumören eller metastaserna
4. Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST-kriterier)
5. Ålder ≥ 18 år och < 70 år med prestationsstatus (ECOG) ≤ 2 eller ålder > 70 år med ECOG ≤ 1;
6. Beräknad förväntad livslängd på minst 12 veckor;
7. Adekvat hematologisk, lever- och njurfunktion, enligt följande: hemoglobin ≥ 9 g/dl, absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/μL, trombocyter ≥ 100 000/μL, totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre gräns för normal (ULNs) aminosyra (ULNs) (AST(SGOT)) och alaninaminotransferas (ALT(SGPT)) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN om levermetastaser finns), serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance >50 mL/min (beräknat på basen av Standard Cockcroft och Gault Formula, urinutsöndring (om protein > 30 mg/dL eller +1 måste patienter ha ≤ 1 g protein/24 timmar)
8. Antingen internationell normaliserad ratio (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) < 1,5 x ULN och D-dimer inom normalområdet (om onormalt måste tromboemboliska händelser uteslutas);
9. Negativt graviditetstest inte mer än 7 dagar före randomisering; testgraviditet kan uteslutas endast hos kvinnor utan reproduktionspotential (t.ex. postmenopausala kvinnor, d.v.s. amenorré ≥2 år eller med tidigare hysterektomi eller bilateral ovariektomi). Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel vid tidpunkten för randomiseringen och under hela studiens deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare och koordinerande centrum (CC). kvinnor i amningsperiod måste uteslutas;
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med cetuximab, bevacizumab eller andra anti Epidermal Growth Factor Receptor (antiEGFR) eller anti-angiogenes medel;
2. Tidigare kemoterapi eller immunterapi för metastaserande eller avancerad sjukdom;
3. Deltagande i en annan klinisk prövning med prövningsmedel ≤ 30 dagar före randomisering av studien;
4. Kontraindikationer eller överkänslighet för att studera läkemedel;
5. Behandling med andra samtidiga antineoplastiska läkemedel;
6. Andra kända maligna neoplastiska sjukdomar i patientens medicinska historia med ett sjukdomsfritt intervall på mindre än 5 år (förutom tidigare behandlat basalcellscancer och in situ karcinom i livmoderhalsen);
7. Symtomatiska metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet eller kliniskt relevanta centrala nervsjukdomar (till exempel: primär hjärntumör, okontrollerade kramper med medicinsk terapi, karcinomatös meningit);
8. Grad > 1 perifer neuropati (enligt definitionen av National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI CTCAE) v3.0);
9. Kliniskt signifikant (dvs. aktiv) hjärt-kärlsjukdom t.ex. cerebrovaskulära olyckor ≤ 6 månader före randomisering), hjärtinfarkt (≤ 1 år före randomisering), okontrollerad hypertoni under behandling med kronisk medicin, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller mer kronisk hjärtsvikt, eller allvarlig hjärtarytmi kräver medicinering;
10. Malabsorptionssyndrom eller brist på fysisk integritet i mag-tarmkanalen. Divertikulit. Patienter med kolostomi eller ileostomi kan komma in efter utredarens gottfinnande. Historik med trakea-esofageal fistel eller någon annan typ av fistel (t. abdominal), gastrointestinal perforation, intra-abdominal abscess;
11. Interstitiell lunginflammation eller omfattande symtomatisk fibros i lungorna;
12. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur; betydande traumatisk skada under de fyra veckorna före inskrivningen (fullständig återhämtning måste ha skett);
13. Stor operation (t.ex. laparotomi) under de fyra veckorna före studiens randomisering;
14. Mindre operation under 2 veckor före randomisering av studien. Insättning av en central vaskulär åtkomstanordning för kemoterapiinfusion måste göras minst 2 dagar före behandlingsstart. Patienter kommer att randomiseras endast om de har återhämtat sig från alla operationsrelaterade toxiciteter;
15. blödande diates eller koagulopati;
16. Lungemboli eller någon arteriell tromboembolism;
17. Djup ventrombos eller annan signifikant tromboembolisk händelse;
18. Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom;
19. Tidigare organtransplantation som kräver immunsuppressiv terapi;
20. Behov av kronisk oral steroidanvändning (≥10 mg/dag av metylprednisolon eller motsvarande) för behandling av ett icke-malignt tillstånd annat än intermittent profylaktisk användning som antiemetikum och inhalerad steroidanvändning;
21. Kronisk användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller andra icke-steroida antiinflammatoriska medel (de som är kända för att hämma trombocytfunktionen vid doser som används för att behandla kroniska inflammatoriska sjukdomar);
22. Vid behandling med trombocythämmande medel (dvs klopidogrel > 75 mg/dag, tiklopidin, dipyridamol);
23. genomgår behandling med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger (som brivudin);
24. Fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytisk behandling för terapeutiska ändamål ≤10 dagar före randomisering av studien;
25. Geografisk otillgänglighet;
26. All strålbehandling avslutad ≤ 4 veckor före randomisering av studien. Om de utstrålade lesionerna är det enda stället för sjukdomen och om det/de visar progression efter det strålbehandlingsförfarande, kommer patienten att bli berättigad till studien;
27. Tidigare embolisering eller termoablation av metastaser ≤ 30 dagar före studierandomisering. Om dessa lesioner är det enda stället för sjukdomen, och om de visar progression efter emboliseringen eller termoablationsproceduren, kommer patienten att bli berättigad till studien;
28. Laboratorieavvikelser eller medicinska eller psykiatriska störningar som skulle störa informerat samtycke eller efterlevnad, eller som skulle kunna indikera en kontraindikation för patientregistrering i studien (även känt dihydropyrimidindehydrogenasbrist);
29. HIV-positivitet, vare sig symtomatisk eller ej.