Strategia di trattamento sequenziale per il cancro del colon-retto metastatico (ITACa)

Criterio di inclusione:

1. CRC metastatico o localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente; è consentita una precedente chemioterapia adiuvante per CRC o chemioradioterapia neoadiuvante/adiuvante per carcinoma del retto, ma deve essere stata completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento;
2. I pazienti con CRC resecato che hanno sviluppato metastasi non richiedono una conferma istologica o citologica separata a meno che non siano trascorsi > 5 anni tra l'intervento chirurgico primario o lo stadio del tumore primario I;
3. Valutazione dello stato di Kras dal tumore primario o dalle metastasi
4. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (criteri RECIST)
5. Età ≥ 18 anni e < 70 anni con Performance Status (ECOG) ≤ 2 o età > 70 anni con ECOG ≤ 1;
6. Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane;
7. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale, come segue: emoglobina ≥ 9 g/dl, conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μL, piastrine ≥100.000/μL, bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi (AST(SGOT)) e alanina aminotransferasi (ALT(SGPT)) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche), creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >50 mL/min (calcolata sulla base della formula standard di Cockcroft e Gault, escrezione urinaria (se proteine ​​> 30 mg/dL o +1, i pazienti devono avere ≤ 1 g di proteine/24 ore)
8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) < 1,5 x ULN e D-dimero entro il range normale (se anomalo, devono essere esclusi eventi tromboembolici);
9. Test di gravidanza negativo non più di 7 giorni prima della randomizzazione; il test di gravidanza può essere omesso solo nelle donne senza alcun potenziale riproduttivo (es.: donne in postmenopausa, cioè con amenorrea ≥2 anni o con precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale). Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata al momento della randomizzazione e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante e il centro di coordinamento (CC); le donne in allattamento devono essere escluse;
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con cetuximab, bevacizumab o altri agenti anti-recettore del fattore di crescita epidermico (antiEGFR) o anti-angiogenesi;
2. Precedente chemioterapia o immunoterapia per malattia metastatica o avanzata;
3. Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi agente sperimentale ≤ 30 giorni prima della randomizzazione dello studio;
4. Controindicazioni o ipersensibilità ai farmaci in studio;
5. Trattamento con altri farmaci antineoplastici concomitanti;
6. Altre malattie neoplastiche maligne note nell'anamnesi del paziente con un intervallo libero da malattia inferiore a 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare precedentemente trattato e del carcinoma in situ della cervice uterina);
7. Metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale sintomatiche o malattie del sistema nervoso centrale clinicamente rilevanti (ad esempio: tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica, meningite carcinomatosa);
8. Neuropatia periferica di grado > 1 (come definita dal National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (NCI CTCAE) v3.0);
9. Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari, ad es. accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima della randomizzazione), infarto del miocardio (≤ 1 anno prima della randomizzazione), ipertensione incontrollata durante l'assunzione di farmaci cronici, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca richiedere farmaci;
10. Sindrome da malassorbimento o mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale. Diverticolite. I pazienti con colostomia o ileostomia possono entrare a discrezione dello sperimentatore. Anamnesi di fistola tracheo-esofagea o qualsiasi altro tipo di fistola (ad es. addominale), perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale;
11. Polmonite interstiziale o estesa fibrosi sintomatica dei polmoni;
12. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea; lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento (deve essersi verificato un recupero completo);
13. Chirurgia maggiore (es. laparotomia) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione dello studio;
14. Chirurgia minore nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione dello studio. L'inserimento di un dispositivo di accesso vascolare centrale per l'infusione di chemioterapia deve essere effettuato almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento. I pazienti saranno randomizzati solo se si sono ripresi da tutte le tossicità correlate alla chirurgia;
15. Diatesi emorragica o coagulopatia;
16. Embolia polmonare o qualsiasi tromboembolia arteriosa;
17. Trombosi venosa profonda o altro evento tromboembolico significativo;
18. malattia vascolare periferica clinicamente significativa;
19. Pregresso trapianto di organi che richiede terapia immunosoppressiva;
20. Necessità di uso cronico di steroidi per via orale (≥10 mg/giorno di metilprednisolone o equivalente) per il trattamento di una condizione non maligna diversa dall'uso profilattico intermittente come antiemetico e uso di steroidi per via inalatoria;
21. Uso cronico di aspirina (> 325 mg/die) o altri agenti antinfiammatori non steroidei (quelli noti per inibire la funzione piastrinica alle dosi utilizzate per il trattamento di malattie infiammatorie croniche);
22. In trattamento con agenti antipiastrinici (es. clopidogrel > 75 mg/die, ticlopidina, dipiridamolo);
23. In trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati (come brivudina);
24. Anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o trattamento trombolitico a scopo terapeutico ≤10 giorni prima della randomizzazione dello studio;
25. Inaccessibilità geografica;
26. Qualsiasi radioterapia completata ≤ 4 settimane prima della randomizzazione dello studio. Se la/le lesione/i irradiata/e è/sono l'unica sede di malattia, e se mostrano progressione dopo la procedura radioterapeutica, il paziente diverrà eleggibile per lo studio;
27. Precedente embolizzazione o termoablazione di metastasi ≤ 30 giorni prima della randomizzazione dello studio. Se queste lesioni sono l'unica sede della malattia e se mostrano una progressione dopo la procedura di embolizzazione o termoablazione, il paziente diventerà idoneo per lo studio;
28. Anomalia di laboratorio o disturbi medici o psichiatrici che interferirebbero con il consenso informato o la compliance, o che potrebbero indicare una controindicazione all'arruolamento del paziente nello studio (noto anche deficit di diidropirimidina deidrogenasi);
29. positività all'HIV, sintomatica o meno.