Inhibiteur de BRAF, LGX818, utilisant un calendrier pulsatile chez les patients atteints d'un mélanome de stade IV ou de stade III non résécable caractérisé par une mutation BRAFV600

Critère d'intégration:

• Mélanome de stade IV ou de stade III non résécable porteur d'une mutation BRAFV600
• Tout traitement antérieur autorisé à l'exception d'un inhibiteur de BRAF ou de MEK.
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage.
• 18 ans ou plus.
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1
• Statut de performance ECOG ≤ 1

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales ou maladie leptoméningée
• Pancréatite aiguë ou chronique connue
• Colectomie antérieure
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :
• ICC nécessitant un traitement (Classification NYHA ≥ 2) dans laquelle les patients ont des antécédents de FEVG < 45 %, tel que déterminé par MUGA scan ou ECHO, ou une hypertension non contrôlée (veuillez vous référer aux directives de l'OMS-ISH)
• Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou de fibrillation auriculaire
• Bradycardie au repos cliniquement significative
• Angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
• Infarctus aigu du myocarde (IAM) ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
• QTcF > 480 ms
• Patients présentant l'une des valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage/de la ligne de base :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500/mm3 [1,5 x 109/L]
• Plaquettes <100 000/mm3 [100 x 109/L]
• Hémoglobine < 9,0 g/dL
• Créatinine sérique> 1,5 x LSN
• Bilirubine totale sérique > 1,5 x LSN
• AST/SGOT et/ou ALT/SGPT > 2,5 x LSN
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du LGX818 par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
• Malignité antérieure ou concomitante. Exceptions : cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité ; carcinome in situ du col de l'utérus, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude ; ou autre tumeur solide traitée de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL).

Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, ne sont pas autorisées à participer à cette étude SAUF si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

Abstinence totale ou

• Stérilisation masculine ou féminine

• Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c)

  1. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées
  2. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)

  3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

     • Les femmes post-ménopausées sont autorisées à participer à cette étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant dépistage. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels pendant la prise du médicament et pendant 5 T1/2 après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires au cours des 6 derniers mois, y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 2 dernières semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui n'auraient pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale précédente.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'étude.
• Traitement avec un inhibiteur antérieur de BRAF ou de MEK