Inhibidor de BRAF, LGX818, utilizando un programa pulsátil en pacientes con melanoma en estadio IV o estadio III no resecable caracterizado por una mutación BRAFV600

Criterios de inclusión:

• Melanoma en estadio IV o estadio III irresecable que alberga una mutación BRAFV600
• Cualquier terapia previa permitida excepto un inhibidor de BRAF o MEK.
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• 18 años de edad o más.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• Estado funcional ECOG ≤ 1

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebral o enfermedad leptomeníngea
• Pancreatitis aguda o crónica conocida
• Colectomía previa
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:
• ICC que requiere tratamiento (Clasificación de la NYHA ≥ 2) en la que los pacientes tienen antecedentes de FEVI < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ECHO, o hipertensión no controlada (consulte las pautas de la OMS-ISH)
• Historia o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas o fibrilación auricular
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa
• Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
• Infarto agudo de miocardio (IAM) ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
• QTcF > 480 ms
• Pacientes con cualquiera de los siguientes valores de laboratorio en la selección/al inicio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1500/mm3 [1,5 x 109/L]
• Plaquetas <100.000/mm3 [100 x 109/L]
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Creatinina sérica >1,5 x LSN
• Bilirrubina sérica total >1,5 x LSN
• AST/SGOT y/o ALT/SGPT > 2,5 x LSN
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LGX818 oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Neoplasia maligna previa o concurrente. Excepciones: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente; carcinoma in situ del cuello uterino, tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio; u otro tumor sólido tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL).

Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, no pueden participar en este estudio A MENOS que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

Abstinencia total o

• Esterilización masculina o femenina

• Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c)

  1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
  2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

  3. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

     • Las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la poner en pantalla. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 5 T1/2 después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares en los últimos 6 meses, incluido accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía anterior.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente inadecuado para el estudio.
• Tratamiento con un inhibidor previo de BRAF o MEK