BRAF-Inhibitor, LGX818, unter Verwendung eines pulsierenden Zeitplans bei Patienten mit Melanom im Stadium IV oder nicht resezierbaren Stadium III, gekennzeichnet durch eine BRAFV600-Mutation

Einschlusskriterien:

• Melanom im Stadium IV oder inoperablem Stadium III, das eine BRAFV600-Mutation enthält
• Jede vorherige Therapie erlaubt, mit Ausnahme eines BRAF- oder MEK-Inhibitors.
• Die Patienten müssen vor allen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Messbare Krankheit nach RECIST v1.1
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

Ausschlusskriterien:

• Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung
• Bekannte akute oder chronische Pankreatitis
• Vorherige Kolektomie
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:
• Behandlungsbedürftige CHF (NYHA-Klassifikation ≥ 2), bei denen Patienten eine LVEF < 45 % in der Anamnese haben, wie durch MUGA-Scan oder ECHO bestimmt, oder unkontrollierte Hypertonie (siehe WHO-ISH-Richtlinien)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder Vorhofflimmern
• Klinisch signifikante Ruhebradykardie
• Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• Akuter Myokardinfarkt (AMI) ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
• QTcF > 480 ms
• Patienten mit einem der folgenden Laborwerte beim Screening/Baseline:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1.500/mm3 [1,5 x 109/l]
• Blutplättchen <100.000/mm3 [100 x 109/l]
• Hämoglobin < 9,0 g/dl
• Serumkreatinin > 1,5 x ULN
• Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN
• AST/SGOT und/oder ALT/SGPT > 2,5 x ULN
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem LGX818 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Frühere oder gleichzeitige Malignität. Ausnahmen: adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom; In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt; oder anderer solider Tumor, der kurativ behandelt wurde, und ohne Anzeichen eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml).

Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

Totale Abstinenz bzw

• Männliche oder weibliche Sterilisation

• Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c)

  1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden
  2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)

  3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

     • Postmenopausale Frauen dürfen an dieser Studie teilnehmen. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhö mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml oder mindestens sechs Wochen zuvor eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten Screening. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 5 T1/2 nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.

• Patienten, die sich innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt hätten.
• Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden ungeeignet für das Studium.
• Behandlung mit einem vorherigen BRAF- oder MEK-Inhibitor