Ингибитор BRAF, LGX818, с использованием пульсирующей схемы у пациентов с меланомой стадии IV или нерезектабельной меланомой стадии III, характеризующейся мутацией BRAFV600

Критерии включения:

• Стадия IV или нерезектабельная меланома стадии III с мутацией BRAFV600.
• Разрешена любая предшествующая терапия, кроме ингибитора BRAF или MEK.
• Пациенты должны дать письменное информированное согласие до проведения любых процедур скрининга.
• Возраст 18 лет и старше.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1
• Статус производительности ECOG ≤ 1

Критерий исключения:

• Метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание
• Известный острый или хронический панкреатит
• Предшествующая колэктомия
• Клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:
• Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (классификация NYHA ≥ 2), у пациентов с которой в анамнезе ФВ ЛЖ < 45% по данным MUGA-сканирования или ЭХО, или неконтролируемая артериальная гипертензия (см. рекомендации ВОЗ-ISH)
• История или наличие клинически значимых желудочковых аритмий или мерцательной аритмии
• Клинически значимая брадикардия в покое
• Нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
• Острый инфаркт миокарда (ОИМ) ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
• QTcF> 480 мс
• Пациенты с любым из следующих лабораторных показателей при скрининге/исходном уровне:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1500/мм3 [1,5 x 109/л]
• Тромбоциты <100 000/мм3 [100 x 109/л]
• Гемоглобин < 9,0 г/дл
• Креатинин сыворотки> 1,5 x ULN
• Общий билирубин в сыворотке >1,5 х ВГН
• АСТ/SGOT и/или ALT/SGPT > 2,5 x ULN
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального LGX818 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование. Исключения: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи; карцинома шейки матки in situ, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование; или другая солидная опухоль, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл).

Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, не допускаются к участию в этом исследовании, ЕСЛИ они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

Полное воздержание или

• Мужская или женская стерилизация

• Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c)

  1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
  2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

  3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

     • К участию в исследовании допускаются женщины в постменопаузе. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шестимесячная спонтанная аменорея с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл, или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до скрининг. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 5 Т1/2 после прекращения лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий в течение последних 6 месяцев, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочную эмболию.

• Пациенты, которые перенесли какую-либо серьезную операцию в течение последних 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не полностью восстановились после предыдущей операции.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут вызвать у пациента не подходит для исследования.
• Лечение предшествующим ингибитором BRAF или MEK