BRAF-remmer, LGX818, gebruikmakend van een pulserend schema bij patiënten met stadium IV of inoperabel stadium III melanoom gekenmerkt door een BRAFV600-mutatie

Inclusiecriteria:

• Stadium IV, of inoperabel stadium III melanoom dat een BRAFV600-mutatie herbergt
• Elke eerdere therapie is toegestaan, behalve een BRAF- of MEK-remmer.
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan screeningprocedures.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven
• Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

Uitsluitingscriteria:

• Hersenmetastase of leptomeningeale ziekte
• Bekende acute of chronische pancreatitis
• Eerdere colectomie
• Klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:
• CHF waarvoor behandeling nodig is (NYHA-classificatie ≥ 2) waarbij patiënten een voorgeschiedenis hebben van LVEF < 45% zoals bepaald met MUGA-scan of ECHO, of ongecontroleerde hypertensie (zie de WHO-ISH-richtlijnen)
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire aritmieën of atriumfibrilleren
• Klinisch significante bradycardie in rust
• Instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Acuut myocardinfarct (AMI) ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• QTcF > 480 msec
• Patiënten met een van de volgende laboratoriumwaarden bij screening/baseline:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1.500/mm3 [1,5 x 109/l]
• Bloedplaatjes <100.000/mm3 [100 x 109/L]
• Hemoglobine < 9,0 g/dl
• Serumcreatinine>1,5 x ULN
• Serum totaal bilirubine >1,5 x ULN
• AST/SGOT en/of ALT/SGPT > 2,5 x ULN
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal LGX818 aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm).
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit. Uitzonderingen: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker; in situ carcinoom van de cervix, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; of andere solide tumor curatief behandeld, en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, mogen niet deelnemen aan deze studie, TENZIJ ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na stopzetting van de studiemedicatie. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

Totale onthouding of

• Mannelijke of vrouwelijke sterilisatie

• Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c of b+c)

  1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden
  2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

  3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

     • Postmenopauzale vrouwen mogen deelnemen aan dit onderzoek. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels > 40 mIU/ml of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of tubaligatie hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan screening. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 5 T1/2 na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen in de afgelopen 6 maanden, waaronder voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie.

• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan in de laatste 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zouden zijn van een eerdere operatie.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ertoe zou kunnen brengen niet geschikt voor de studie.
• Behandeling met een eerdere BRAF- of MEK-remmer