BRAF-hemmer, LGX818, ved bruk av en pulserende tidsplan hos pasienter med stadium IV eller uoperabelt stadium III melanom karakterisert av en BRAFV600-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Stadium IV, eller ikke-opererbart stadium III melanom som har en BRAFV600-mutasjon
• Enhver tidligere terapi tillatt bortsett fra en BRAF- eller MEK-hemmer.
• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke før alle screeningprosedyrer.
• Alder 18 år eller eldre.
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester
• Pasienten er i stand til å svelge og beholde oral medisin
• Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

Ekskluderingskriterier:

• Hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom
• Kjent akutt eller kronisk pankreatitt
• Tidligere kolektomi
• Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:
• CHF som krever behandling (NYHA-klassifisering ≥ 2) der pasienter har en historie med LVEF < 45 % som bestemt ved MUGA-skanning eller ECHO, eller ukontrollert hypertensjon (se WHO-ISH-retningslinjene)
• Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller atrieflimmer
• Klinisk signifikant hvilebradykardi
• Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
• Akutt hjerteinfarkt (AMI) ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
• QTcF> 480 msek
• Pasienter med noen av følgende laboratorieverdier ved screening/baseline:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1500/mm3 [1,5 x 109/L]
• Blodplater <100 000/mm3 [100 x 109/L]
• Hemoglobin < 9,0 g/dL
• Serumkreatinin>1,5 x ULN
• Serum totalt bilirubin >1,5 x ULN
• AST/SGOT og/eller ALT/SGPT > 2,5 x ULN
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral LGX818 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
• Tidligere eller samtidig malignitet. Unntak: tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel; in situ karsinom i livmorhalsen, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart; eller annen solid svulst behandlet kurativt, og uten bevis på tilbakefall i minst 3 år før studiestart.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).

Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, har ikke lov til å delta i denne studien MED MINDRE de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

Total avholdenhet eller

• Mannlig eller kvinnelig sterilisering

• Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c)

  1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder
  2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)

  3. Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

     • Postmenopausale kvinner får delta i denne studien. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/ml eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før screening. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 5 T1/2 etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser i løpet av de siste 6 månedene, inkludert forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli.

• Pasienter som har gjennomgått en større operasjon i løpet av de siste 2 ukene før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke ville ha kommet seg helt etter tidligere operasjon.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for studiet.
• Behandling med en tidligere BRAF- eller MEK-hemmer