Inibidor BRAF, LGX818, utilizando um esquema pulsátil em pacientes com melanoma de estágio IV ou estágio III irressecável caracterizado por uma mutação BRAFV600

Critério de inclusão:

• Estágio IV ou melanoma de estágio III irressecável que abriga uma mutação BRAFV600
• Qualquer terapia anterior permitida, exceto um inibidor de BRAF ou MEK.
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
• Idade 18 anos ou mais.
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

Critério de exclusão:

• Metástase cerebral ou doença leptomeníngea
• Pancreatite aguda ou crônica conhecida
• Colectomia prévia
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:
• ICC que requer tratamento (Classificação da NYHA ≥ 2) em que os pacientes têm histórico de FEVE < 45%, conforme determinado por MUGA ou ECO, ou hipertensão não controlada (consulte as diretrizes WHO-ISH)
• História ou presença de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial clinicamente significativas
• Bradicardia em repouso clinicamente significativa
• Angina de peito instável ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• QTcF> 480 mseg
• Pacientes com qualquer um dos seguintes valores laboratoriais na Triagem/linha de base:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1.500/mm3 [1,5 x 109/L]
• Plaquetas <100.000/mm3 [100 x 109/L]
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Creatinina sérica>1,5 x LSN
• Bilirrubina total sérica >1,5 x LSN
• AST/SGOT e/ou ALT/SGPT > 2,5 x LSN
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LGX818 oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Malignidade prévia ou concomitante. Exceções: câncer de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado; carcinoma in situ do colo do útero, tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo; ou outro tumor sólido tratado de forma curativa e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL).

Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, não podem participar deste estudo, A MENOS QUE estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

abstinência total ou

• Esterilização masculina ou feminina

• Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c)

  1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados
  2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)

  3. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

     • Mulheres pós-menopáusicas podem participar deste estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mIU/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de triagem. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 5 T1/2 após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

História de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares nos últimos 6 meses, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

• Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não teriam se recuperado totalmente de uma cirurgia anterior.
• Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para o estudo.
• Tratamento com um inibidor prévio de BRAF ou MEK