Inibitore di BRAF, LGX818, che utilizza un programma pulsatile in pazienti con melanoma in stadio IV o stadio III non resecabile caratterizzato da una mutazione BRAFV600

Criterio di inclusione:

• Stadio IV o melanoma di stadio III non resecabile che ospita una mutazione BRAFV600
• È consentita qualsiasi terapia precedente ad eccezione di un inibitore di BRAF o MEK.
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Età 18 anni o più.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
• Performance status ECOG ≤ 1

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali o malattia leptomeningea
• Pancreatite acuta o cronica nota
• Precedente colectomia
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:
• CHF che richiede trattamento (classificazione NYHA ≥ 2) in cui i pazienti hanno una storia di LVEF < 45% come determinato dalla scansione MUGA o ECHO, o ipertensione incontrollata (fare riferimento alle linee guida WHO-ISH)
• Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative o fibrillazione atriale
• Bradicardia a riposo clinicamente significativa
• Angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Infarto miocardico acuto (AMI) ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• QTcF> 480 ms
• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio allo screening/basale:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.500/mm3 [1,5 x 109/L]
• Piastrine <100.000/mm3 [100 x 109/L]
• Emoglobina < 9,0 g/dL
• Creatinina sierica > 1,5 x ULN
• Bilirubina totale sierica >1,5 x ULN
• AST/SGOT e/o ALT/SGPT > 2,5 x ULN
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LGX818 orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• Tumore maligno precedente o concomitante. Eccezioni: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato; carcinoma in situ della cervice, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio; o altro tumore solido trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL).

Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, non sono autorizzate a partecipare a questo studio A MENO CHE non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

Astinenza totale o

• Sterilizzazione maschile o femminile

• Combinazione di due qualsiasi dei seguenti (a+b o a+c o b+c)

  1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
  2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

  3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

     • Le donne in post-menopausa possono partecipare a questo studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima selezione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 5 T1/2 dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari negli ultimi 6 mesi, inclusi attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

• - Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sarebbero completamente ripresi da un precedente intervento chirurgico.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per lo studio.
• Trattamento con un precedente inibitore di BRAF o MEK