Étude de phase I pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du CUDC-427 lorsqu'il est administré à des patients atteints de tumeurs solides ou de lymphomes avancés et réfractaires

Critère d'intégration:

• Sujets de ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur solide avancée ou de lymphome qui a progressé après un traitement standard ou pour lequel il n'existe pas de traitement standard ou curatif.
• Maladie mesurable ou non mesurable.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
• Récupération au grade 1 ou au niveau de référence de toute toxicité due à des traitements systémiques antérieurs (à l'exclusion de l'alopécie).
• Nombre absolu de neutrophiles 1 500/L ; plaquettes 100 000/L ; créatinine 1,5x limite supérieure de la normale (ULN); bilirubine totale 1,5x LSN ; aspartate aminotransférase/ alanine aminotransférase (AST/ALT) 2,5x LSN ; Tbili </= LSN. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques documentées, l'AST/ALT peut être de 5x LSN.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Les sujets présentant des métastases cérébrales stables et correctement traitées sont éligibles s'ils sont symptomatiquement contrôlés avec une dose stable de ≤ 10 mg de prednisone/jour ou sa dose équivalente de stéroïdes.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception adéquat à partir du moment du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Capable de fournir un consentement éclairé écrit et de suivre les exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude, à l'exception des nitrosourées ou de la mitomycine C (6 semaines). Les sujets atteints d'un cancer de la prostate recevant une hormonothérapie par l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) peuvent être inscrits et poursuivre cette thérapie.
• Autres agents expérimentaux dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement préalable par un antagoniste des inhibiteurs des protéines d'apoptose.
• Antécédents de maladie hépatique chronique, cirrhose hépatique, maladie cholestatique actuelle, infection hépatique active, stéatohépatite non alcoolique (NASH), abus actuel d'alcool ou de substances (les métastases hépatiques dues à la maladie à l'étude sont autorisées).
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques.
• Affection gastro-intestinale connue qui interférerait avec la déglutition ou l'absorption orale ou la tolérance du CUDC-427.
• Diarrhée continue définie comme plus d'une selle liquide/jour.
• Infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

• Antécédents cardiaques cliniquement significatifs, tels que :

  • Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou grave, y compris infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude, New York Heart Association (NYHA) Classe II ou insuffisance cardiaque congestive plus importante, arythmies graves nécessitant des médicaments pour le traitement, maladie péricardique cliniquement significative ou amylose cardiaque .
  • Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc en raison d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ce médicament.
  • Syndrome du QT long congénital ou apparenté au premier degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans.
  • QTc avec correction de Fridericia (QTcF) non mesurable ou ≥ 480 msec sur l'ECG de dépistage. Si un sujet a un QTcF ≥ 480 sec sur l'ECG de dépistage, l'ECG peut être répété deux fois (à au moins 24 heures d'intervalle) et le QTcF moyen des trois ECG de dépistage doit être < 480 msec pour que le sujet soit éligible à l'étude.
  • Fraction d'éjection (FE) par ECHO < 55% (les valeurs anormales peuvent être répétées x2 et la moyenne des 3 tests utilisée pour la détermination)
  • Utilisation de tout médicament concomitant (dans les 7 jours suivant le début du traitement) pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc, induisant des torsades de pointes
• Condition médicale concomitante instable ou cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité d'un sujet et/ou son respect du protocole.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu.
• Antécédents de malignité dans les 2 ans, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et d'autres carcinomes in situ qui ont été traités chirurgicalement à visée curative.