Une étude en simple aveugle sur la stimulation électrique crânienne dans le trouble bipolaire II

I. RÉSUMÉ

La stimulation électrique crânienne (CES) est une technologie de stimulation cérébrale non invasive qui utilise un petit courant alternatif (1-2mA) appliqué au cuir chevelu pour affecter la fonction cérébrale. La force du courant est similaire à celle utilisée par la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS); la seule différence est que dans le cas de CES, le courant est alternatif. CES a été sanctionné par la FDA pour le traitement de la dépression, de l'anxiété et de l'insomnie depuis 1978. Le CES n'a jamais été soumis au niveau d'examen réglementaire désormais requis pour les nouvelles technologies, car il était "grand-père" basé sur un appareil antérieur aux réglementations actuelles de la FDA. En conséquence, bien que des centaines de milliers de personnes aient été traitées avec la CES depuis son développement dans les années 1950, les affirmations concernant son efficacité ont été largement anecdotiques et les études ont été entravées par une mauvaise conception des études et une mise en aveugle inadéquate. Il est important d'étudier dans des conditions bien contrôlées si ce produit, déjà largement utilisé, est vraiment efficace. Cette étude examinera l'efficacité de la CES dans le traitement de la phase dépressive du trouble bipolaire II en utilisant une conception contrôlée rigoureuse. Il s'agira de la première étude sur l'utilisation des CES dans le trouble bipolaire II et de la première étude bien contrôlée des effets antidépresseurs des CES. Étant donné que la CES est déjà disponible sur le plan clinique et qu'un grand nombre de patients l'ont reçue (généralement sous forme d'auto-traitement à domicile), il est important de mener un essai contrôlé randomisé plutôt que de simplement reproduire les rapports anecdotiques qui existent déjà dans la littérature.

II. PLAN DE RECHERCHE

1. Contexte et justification

   Statut réglementaire du CES

   Le CES est actuellement sanctionné par la FDA et peut être commercialisé pour le traitement de la dépression, de l'anxiété et de l'insomnie. Le stimulateur crânien Fisher-Wallace (modèle SBL500-B), qui a été approuvé par la FDA pour le traitement de l'anxiété, de l'insomnie et de la dépression en 1990 (approbation 510K), utilise 0,5-2 mA (milliampère) de courants alternatifs à trois fréquences (15Hz , 500 Hz, 15 000 Hz) et est le même appareil que le stimulateur crânien Liss (modèle SBL201-M), un appareil de classe III commercialisé depuis les années 1970 pour le traitement de la dépression, de l'anxiété et de l'insomnie.

   État des preuves sur l'efficacité clinique de la CES

   Bien que CES soit largement utilisé en Europe et aux États-Unis depuis plus de 50 ans ; il existe peu d'études bien contrôlées publiées qui démontrent son efficacité. Son mécanisme d'action est inconnu, bien que des études EEG récentes suggèrent un effet sur les oscillations cérébrales (Marshall et al., 2006. Schroeder et al., 2001). Il semble être bénin et aucun événement indésirable n'a été rapporté dans la littérature, à l'exception de légers maux de tête et de picotements sous les électrodes.

   Les résultats d'une méta-analyse de 1992 par la Harvard School of Public Health sur l'efficacité de la CES ont conclu que les études publiées sur la CES sont entravées par une mauvaise conception de l'étude et une mise en aveugle inadéquate.

   Utilisant comme étalon-or un essai contrôlé randomisé comparant la CES à un simulacre en double aveugle, ils ont rejeté les études de l'ex-Union soviétique, qui n'étaient que non contrôlées. En recherchant des études humaines en anglais, ils ont trouvé 18 essais contrôlés randomisés de CES vs simulacre, utilisant une variété de dispositifs CES pour traiter la dépression, l'anxiété, la toxicomanie, l'insomnie, les maux de tête et la douleur. Dans cette analyse, ils n'ont pas analysé les différences dans les paramètres de signal ou les schémas thérapeutiques.

   Objet de la présente étude

   Il s'agit d'une étude en simple aveugle, randomisée et contrôlée pour évaluer l'efficacité de la CES dans le traitement de la phase dépressive chez les patients atteints de trouble bipolaire II. Ce sera la première étude bien contrôlée du rôle de la CES dans le traitement de la dépression ainsi que la première étude bien contrôlée du rôle de la CES dans le traitement du trouble bipolaire II.

   Nous avons décidé de nous concentrer sur la dépression dans le contexte du trouble bipolaire II car il est nécessaire d'augmenter le nombre de traitements efficaces pour la phase dépressive du trouble bipolaire II et d'identifier des antidépresseurs efficaces qui ne favorisent pas le passage à la manie. À cette fin, nous évaluerons le risque d'hypomanie ou de manie à l'aide d'échelles standardisées. Il convient de noter qu'aucun cas d'hypomanie ou de manie avec CES n'a été signalé. De plus, nous avons voulu augmenter l'homogénéité de l'échantillon en limitant l'étude aux patients bipolaires II, et avons donc exclu le trouble dépressif unipolaire ainsi que le trouble bipolaire I.

   Nous recruterons 20 patients bipolaires II âgés de 18 à 85 ans qui sont actuellement dans une phase dépressive de leur maladie (les épisodes mixtes et maniaques seront exclus). Ils seront assignés au hasard à deux groupes : un groupe placebo et un groupe actif, pendant les deux premières semaines de l'étude. L'appareil CES que nous utiliserons sera le stimulateur crânien Fisher-Wallace, qui utilise 1 mA (milliampère) de courant alternatif en trois fréquences (5 Hz, 500 Hz et 15 000 Hz). Dans cette étude, les patients recevront CES pendant 20 minutes par jour, cinq jours par semaine. Les patients pourront continuer à prendre leurs médicaments pour éviter le risque pour les sujets en les retirant des médicaments, mais les dosages doivent être maintenus stables pendant au moins deux semaines avant d'entrer dans l'étude et pendant le premier mois de l'étude.

2. Méthodes de recrutement

   Les patients susceptibles de répondre aux critères d'inclusion/exclusion seront recrutés dans les unités de soins hospitaliers et ambulatoires du Beth Israel Medical Center via des annonces dans les journaux et d'autres médias, ou sur recommandation d'un médecin à partir des sites participant au registre. Les patients externes seront également dépistés au Beth Israel Medical Center.

   Description de l'échantillon

   Le recrutement des patients reflétera les schémas d'aiguillage vers la clinique externe participant à l'étude. Compte tenu de la répartition par sexe de la prévalence du trouble bipolaire II, on s'attend à ce qu'environ la moitié de la taille de l'échantillon soit féminine et l'autre moitié masculine. On s'attend à ce que la composition de l'échantillon soit d'environ 80 % de race blanche, 10 % d'afro-américain, 5 % d'hispanique et 5 % d'asiatique ou d'un autre groupe ethnique.

3. Procédures d'étude

Dépistage, consentement éclairé

Les enquêteurs sélectionneront les patients sur la base des critères d'inclusion/exclusion après avoir obtenu un consentement éclairé écrit et des antécédents médicaux et psychiatriques généraux. Lors de l'inscription, des antécédents médicaux généraux et des examens physiques et neurologiques complets seront obtenus, ainsi qu'une analyse de laboratoire de dépistage du sang et de l'urine (pour les exclusions médicales, le dépistage des drogues et le dépistage de la grossesse, le cas échéant).

Pendant la période de référence (après le consentement éclairé) mais avant le traitement avec le fonctionnement physique, le bien-être émotionnel, la satisfaction de vivre, la dépression et les symptômes maniaques des participants au CES seront évalués. Et la documentation des traitements antérieurs et actuels des troubles de l'humeur ; documentation sur les autres médicaments et suppléments/plantes régulièrement utilisés, prescrits et en vente libre ; et la batterie neuropsychologique (décrite ci-dessous) sera obtenue.

Les patients seront maintenus sur le même dosage de leur médicament antidépresseur à partir de deux semaines avant d'entrer dans l'étude (quatre semaines pour la fluoxétine). Au cours de la phase I (deux semaines) et de la phase II (deux semaines), les patients seront invités à maintenir leurs médicaments et leurs dosages stables. Dans la phase III de l'étude, les médicaments et les dosages peuvent être ajustés au besoin.

Enregistrement EEG

Nous enregistrerons un EEG standard à 64 canaux pendant cinq minutes avant la première session CES et pendant cinq minutes après la première session CES, ainsi qu'après la 8ème semaine pour évaluer les effets aigus et à long terme du CES sur l'EEG. Les électrodes ont 25 minutes pour se stabiliser et un seuil de sensation CES est déterminé pour le patient.

Phase I, phase de randomisation

Les patients seront randomisés soit dans le groupe CES actif, soit dans le groupe témoin sur une base 1:1. Les patients seront interrogés sur les changements d'état de santé, les médicaments ou la consommation de caféine ou d'alcool, les changements dans les habitudes de sommeil avant de commencer les procédures d'étude à chaque visite. Les sessions du CES auront lieu 5 jours par semaine pendant deux semaines.

Le Sham CES est effectué en allumant le courant jusqu'à ce que le patient ressente une sensation de picotement sur le cuir chevelu, puis en diminuant le courant juste en dessous du seuil. Il s'agit de la procédure fictive décrite dans la littérature.

Critères de poursuite/arrêt du traitement (phase I) :

À la fin de chaque semaine, un évaluateur en aveugle administrera l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (élément HRSD 17), l'évaluation globale du fonctionnement (GAF), l'impression clinique globale (CGI). À la fin de la phase 1, les patients seront classés dans l'un des trois groupes suivants :

1. Rémission stable : HRSD17 ≤ 7 à la fin de la deuxième semaine. Ces patients passent en phase 3 et entrent dans un suivi naturaliste.
2. Ne s'améliore pas : diminution de moins de 30 % de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HRSD) par rapport au départ. Ces patients seront transférés au CES en ouvert en Phase II.
3. Amélioration : diminution de 30 % ou plus du HRSD par rapport au niveau de référence. Ces patients seront également croisés pour recevoir le CES en ouvert en Phase II.

Phase II, essai croisé ouvert

La phase II est la phase ouverte au cours de laquelle les sujets recevront un CES actif pendant deux semaines.

Phase III, suivi naturaliste

Un suivi naturaliste de 2 mois pour tous les participants à l'étude est inclus pour examiner si les effets antidépresseurs de la CES persistent au-delà de la phase aiguë de traitement actif. Les patients seront maintenus sur leurs médicaments à moins que le changement des types et des dosages de médicaments ne soit cliniquement indiqué.

Les patients seront évalués chaque semaine, jusqu'à 2 mois (8 visites de suivi). Les évaluations suivantes seront effectuées lors des visites de suivi hebdomadaires : symptômes de dépression et évaluation globale du fonctionnement. Des tests neuropsychologiques seront effectués au départ, deux semaines, quatre semaines et huit semaines.

Critères d'abandon

Si un patient a un score d'amélioration globale CGI de 6 ou plus (c'est-à-dire « Bien pire » ou « Bien pire » par rapport à la ligne de base) soutenus au cours de 2 évaluations, ils seront retirés de l'étude et orientés vers un traitement approprié. De plus, si un patient développe des symptômes psychotiques, développe une intention et/ou un plan suicidaire aigu, a besoin de modifier ou d'augmenter les médicaments psychotropes pour traiter une aggravation clinique, ou nécessite une hospitalisation en psychiatrie, ou développe des symptômes maniaques ; ils seront retirés de l'étude et dirigés vers un traitement approprié.

L'analyse des données

Un n de 20 a été sélectionné sur la base du précédent établi par une précédente étude du CES où une réduction de 50 % des symptômes du TAG a été observée avec un n de 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin et Feusner, 2008). Nous nous attendons à une taille d'effet similaire dans notre étude.

4. Confidentialité

Les sujets ne seront pas mentionnés nommément. Les dossiers de recherche, comme les autres dossiers médicaux et cliniques, seront gardés confidentiels dans la mesure permise par la loi. Toute information obtenue au cours de cette étude ne sera accessible qu'au personnel de recherche, au personnel institutionnel ou au personnel de réglementation fédéral et de l'État de New York. Il existe des organisations de défense juridique qui ont le pouvoir, en vertu de la loi de l'État, d'accéder à des dossiers de recherche autrement confidentiels, bien qu'elles ne puissent pas divulguer à nouveau ces informations sans le consentement du sujet. Toutes les informations seront stockées dans des fichiers verrouillés et n'auront pas le nom du sujet ou toute autre information d'identification associée.

Toutes les données (écrites et électroniques) seront codées. Une liste principale correspondant au sujet avec des codes sera conservée sous clé, séparée de tout dossier de recherche ou de la base de données informatique, avec un accès limité au personnel de recherche, dans la mesure permise par la loi. Seul le personnel directement impliqué dans ce projet aura accès à la liste principale reliant le nom du sujet aux numéros de code. Le nom du sujet et d'autres informations d'identification personnelle seront stockés dans des fichiers et dans une base de données sécurisée électroniquement à l'hôpital.