Одно слепое исследование краниальной электрической стимуляции при биполярном расстройстве II типа

I. РЕЗЮМЕ

Электрическая стимуляция черепа (CES) — это технология неинвазивной стимуляции головного мозга, в которой используется слабый переменный ток (1–2 мА), подаваемый на кожу головы для воздействия на функцию мозга. Сила тока аналогична той, которая используется при транскраниальной стимуляции постоянным током (tDCS); разница только в том, что в случае ЕНЭ ток переменный. CES был одобрен FDA для лечения депрессии, тревоги и бессонницы с 1978 года. CES никогда не подвергался нормативной проверке на том уровне, который сейчас требуется для новых технологий, потому что он был «дедовским» на основе устройства, которое предшествовало текущим правилам FDA. Как следствие, хотя сотни тысяч людей прошли лечение с помощью CES с момента его разработки в 1950-х годах, утверждения о его эффективности были в значительной степени анекдотичными, а исследованиям мешал плохой дизайн исследования и неадекватное ослепление. Важно изучить в хорошо контролируемых условиях, действительно ли этот продукт, который уже широко используется, действительно эффективен. В этом исследовании будет изучена эффективность CES в лечении депрессивной фазы биполярного расстройства II с использованием строго контролируемого дизайна. Это будет первое исследование использования CES при биполярном расстройстве II типа и первое хорошо контролируемое исследование антидепрессивного действия CES. Поскольку CES уже клинически доступен и большое количество пациентов получили его (обычно в домашних условиях, самолечение), важно провести рандомизированное контролируемое исследование, а не просто воспроизводить отдельные сообщения, которые уже существуют в литературе.

II. ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Предыстория и обоснование

   Регуляторный статус CES

   CES в настоящее время санкционирован FDA и может продаваться для лечения депрессии, тревоги и бессонницы. Черепной стимулятор Фишера-Уоллеса (модель SBL500-B), одобренный FDA для лечения тревожности, бессонницы и депрессии в 1990 г. (одобрение 510K), использует 0,5–2 мА (миллиампер) переменного тока на трех частотах (15 Гц). , 500 Гц, 15 000 Гц) и представляет собой то же устройство, что и черепной стимулятор Лисса (модель SBL201-M), устройство класса III, которое продается с 1970-х годов для лечения депрессии, тревоги и бессонницы.

   Состояние доказательств клинической эффективности CES

   Хотя CES широко используется как в Европе, так и в США уже более 50 лет; опубликовано несколько хорошо контролируемых исследований, демонстрирующих его эффективность. Механизм его действия неизвестен, хотя недавние исследования ЭЭГ предполагают влияние на колебания мозга (Marshall et al., 2006. Шредер и др., 2001). Это кажется доброкачественным, и в литературе не сообщалось о каких-либо побочных эффектах, за исключением легкой головной боли и покалывания под электродами.

   Результаты метаанализа эффективности CES, проведенного Гарвардской школой общественного здравоохранения в 1992 году, пришли к выводу, что опубликованным исследованиям по CES препятствуют плохой дизайн исследования и неадекватное ослепление.

   Используя в качестве своего золотого стандарта рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее CES с симуляцией двойным слепым методом, они отвергли исследования из бывшего Советского Союза, которые были только неконтролируемыми. При поиске исследований на людях на английском языке они обнаружили 18 рандомизированных контролируемых испытаний CES по сравнению с симуляцией, в которых использовались различные устройства CES для лечения депрессии, тревоги, наркомании, бессонницы, головной боли и боли. В этом анализе они не анализировали различия в параметрах сигнала или схемах лечения.

   Цель настоящего исследования

   Это простое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности CES в лечении депрессивной фазы у пациентов с биполярным расстройством II типа. Это будет первое хорошо контролируемое исследование роли CES в лечении депрессии, а также первое хорошо контролируемое исследование роли CES в лечении биполярного расстройства II типа.

   Мы решили сосредоточиться на депрессии в контексте биполярного расстройства II типа, потому что необходимо увеличить количество эффективных методов лечения депрессивной фазы биполярного расстройства II типа и определить эффективные антидепрессанты, которые не способствуют переключению в манию. С этой целью мы будем оценивать риск гипомании или мании, используя стандартизированные шкалы. Следует отметить, что не было зарегистрировано случаев гипомании или мании с CES. Кроме того, мы хотели повысить однородность выборки, ограничив исследование пациентами с биполярным расстройством II типа, и поэтому исключили униполярное депрессивное расстройство, а также биполярное расстройство I типа.

   Мы наберем 20 пациентов с биполярным расстройством II типа в возрасте от 18 до 85 лет, которые в настоящее время находятся в депрессивной фазе своего заболевания (будут исключены смешанные и маниакальные эпизоды). Они будут случайным образом распределены по двум группам: группе плацебо и активной группе на первые две недели исследования. Устройство CES, которое мы будем использовать, будет черепным стимулятором Фишера-Уоллеса, который использует 1 мА (миллиампер) переменного тока на трех частотах (5 Гц, 500 Гц и 15 000 Гц). В этом исследовании пациенты будут получать CES по 20 минут в день пять дней в неделю. Пациенты смогут продолжать принимать свои лекарства, чтобы избежать риска для субъектов, отказавшись от лекарств, но дозы должны оставаться стабильными в течение как минимум двух недель до включения в исследование и в течение первого месяца исследования.

2. Методы набора

   Пациенты, которые могут соответствовать критериям включения/исключения, будут набраны из стационарных и амбулаторных отделений Медицинского центра Бет Исраэль посредством объявлений в газетах и ​​других средствах массовой информации или по направлению врачей с сайтов, участвующих в реестре. Амбулаторные пациенты также будут проходить обследование в медицинском центре Бет Исраэль.

   Образец Описание

   Набор пациентов будет отражать схемы направления в амбулаторные клиники, участвующие в исследовании. Учитывая гендерное распределение распространенности биполярного расстройства II типа, ожидается, что примерно половину размера выборки будут составлять женщины, а половина — мужчины. Ожидается, что состав выборки будет состоять примерно из 80% представителей европеоидной расы, 10% афроамериканцев, 5% латиноамериканцев и 5% представителей азиатской или другой этнической группы.

3. Процедуры исследования

Скрининг, информированное согласие

Исследователи будут проводить скрининг пациентов на основе критериев включения/исключения после получения письменного информированного согласия и общей медицинской и психиатрической истории болезни. При зачислении будет получен общий анамнез и всесторонние физические и неврологические обследования, а также скрининговый лабораторный анализ крови и мочи (для медицинских исключений, скрининг на наркотики и скрининг на беременность, если это необходимо).

В течение исходного периода (после информированного согласия), но до лечения с помощью CES будут оцениваться физическое функционирование участников, эмоциональное благополучие, удовлетворенность жизнью, депрессия и маниакальные симптомы. И документация предыдущих и текущих методов лечения расстройства настроения; документация по другим регулярно используемым, предписанным и безрецептурным лекарствам и добавкам/растительным средствам; и будет получена нейропсихологическая батарея (описанная ниже).

Пациенты будут получать те же дозы антидепрессантов, начиная с двух недель до включения в исследование (четыре недели для флуоксетина). Во время фазы I (две недели) и фазы II (две недели) пациентов попросят сохранять стабильность принимаемых лекарств и дозировок. В фазе III исследования лекарства и дозы могут быть скорректированы по мере необходимости.

запись ЭЭГ

Мы будем записывать стандартную 64-канальную ЭЭГ в течение пяти минут до первого сеанса КЭС и в течение пяти минут после первого сеанса КЭС, а также после 8-й недели для оценки острого и долгосрочного влияния КЭС на ЭЭГ. Электродам дается 25 минут на стабилизацию и для пациента определяется порог чувствительности CES.

Фаза I, фаза рандомизации

Пациенты будут рандомизированы либо в активную группу CES, либо в контрольную группу в соотношении 1:1. Пациентов будут спрашивать об изменениях в состоянии здоровья, приеме лекарств, кофеина или алкоголя, изменениях в режимах сна перед началом процедур исследования при каждом посещении. Сессии CES будут проводиться 5 дней в неделю в течение двух недель.

Имитация CES выполняется путем включения тока до тех пор, пока пациент не почувствует покалывание на коже головы, а затем уменьшения тока до чуть ниже порогового значения. Это фиктивная процедура, описанная в литературе.

Критерии продолжения/прекращения лечения (фаза I):

В конце каждой недели слепой оценщик будет проводить шкалу оценки депрессии Гамильтона (пункт HRSD 17), общую оценку функционирования (GAF), общее клиническое впечатление (CGI). В конце фазы 1 пациенты будут классифицированы в одну из трех групп:

1. Стабильная ремиссия: HRSD17 ≤ 7 в конце второй недели. Эти пациенты переходят к фазе 3 и начинают естественное наблюдение.
2. Без улучшения: менее чем на 30 % снижение шкалы оценки депрессии Гамильтона (HRSD) по сравнению с исходным уровнем. Эти пациенты будут переведены на открытое CES в фазе II.
3. Улучшение: снижение HRSD на 30% и более по сравнению с исходным уровнем. Эти пациенты также будут переведены на открытое КЭС в фазе II.

Фаза II, открытое перекрестное испытание

Фаза II — это открытая фаза, на которой испытуемые будут получать активный CES в течение двух недель.

Фаза III, натуралистическое продолжение

Включено 2-месячное естественное наблюдение за всеми участниками исследования, чтобы выяснить, сохраняются ли антидепрессивные эффекты CES после острой активной фазы лечения. Пациенты будут продолжать принимать свои лекарства, если клинически не показано изменение типов и дозировок лекарств.

Пациенты будут оцениваться еженедельно, до 2 месяцев (8 последующих посещений). Во время еженедельных контрольных визитов будут проводиться следующие оценки: симптомы депрессии и общая оценка функционирования. Нейропсихологическое тестирование будет проводиться на исходном уровне, через две недели, четыре недели и восемь недель.

Критерии исключения

Если у пациента показатель общего улучшения CGI равен 6 или выше (т. «Намного хуже» или «Очень намного хуже» по сравнению с исходным уровнем), сохраняющиеся в течение 2 оценок, они будут исключены из исследования и направлены на соответствующее лечение. Кроме того, если у пациента развиваются психотические симптомы, развиваются острые суицидальные намерения и/или планы, требуется замена психотропных препаратов или их увеличение для лечения клинического ухудшения, или требуется стационарная психиатрическая госпитализация, или развиваются маниакальные симптомы; они будут исключены из исследования и направлены на соответствующее лечение.

Анализ данных

Значение n, равное 20, было выбрано на основе прецедента, установленного предыдущим исследованием CES, где наблюдалось 50%-ное снижение симптомов ГТР при n, равном 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). Мы ожидаем аналогичный размер эффекта в нашем исследовании.

4. Конфиденциальность

Субъекты не будут упоминаться по имени. Записи исследований, как и другие медицинские и клинические записи, будут храниться в тайне, насколько это разрешено законом. Любая информация, полученная в ходе этого исследования, будет доступна только исследовательскому персоналу, персоналу учреждения или федеральному персоналу и персоналу регулирующих органов штата Нью-Йорк. Существуют юридические правозащитные организации, которые в соответствии с законодательством штата имеют право доступа к конфиденциальным исследовательским записям, хотя они не могут повторно раскрывать эту информацию без согласия субъекта. Вся информация будет храниться в заблокированных файлах и не будет содержать имя субъекта или любую другую идентифицирующую информацию, связанную с ним.

Все данные (письменные и электронные) будут закодированы. Основной список, соответствующий предмету с кодами, будет храниться под замком, отдельно от любых исследовательских записей или компьютерной базы данных, с доступом, ограниченным для исследовательского персонала, в той степени, в которой это разрешено законом. Только сотрудники, непосредственно участвующие в этом проекте, будут иметь доступ к основному списку, в котором имя субъекта связывается с кодовым номером. Имя субъекта и другая личная идентифицирующая информация будут храниться в файлах и в защищенной электронной базе данных в больнице.