Um estudo cego único de estimulação elétrica craniana no transtorno bipolar II

I. RESUMO

A estimulação elétrica craniana (CES) é uma tecnologia de estimulação cerebral não invasiva que usa uma pequena corrente alternada (1-2mA) aplicada ao couro cabeludo para afetar a função cerebral. A força da corrente é semelhante àquela usada pela estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC); a única diferença é que no caso do CES a corrente é alternada. A CES foi sancionada pela FDA para o tratamento de depressão, ansiedade e insônia desde 1978. A CES nunca foi submetida ao nível de revisão regulamentar agora exigido para novas tecnologias porque foi "adquirida" com base em um dispositivo anterior aos regulamentos atuais do FDA. Como consequência, embora centenas de milhares de pessoas tenham sido tratadas com CES desde seu desenvolvimento na década de 1950, as alegações de sua eficácia têm sido em grande parte anedóticas e os estudos foram prejudicados por um desenho de estudo ruim e cegamento inadequado. É importante estudar em condições bem controladas se este produto, já amplamente utilizado, é realmente eficaz. Este estudo examinará a eficácia da CES no tratamento da fase depressiva do transtorno bipolar II usando um projeto controlado rigoroso. Será o primeiro estudo do uso do CES no transtorno bipolar II e o primeiro estudo bem controlado dos efeitos antidepressivos do CES. Como o CES já está disponível clinicamente e um grande número de pacientes o recebeu (geralmente como autotratamento em casa), é importante realizar um estudo controlado randomizado, em vez de simplesmente replicar os relatos anedóticos que já existem na literatura.

II. PLANO DE PESQUISA

1. Antecedentes e Justificativa

   Estatuto Regulatório da CES

   Atualmente, a CES é sancionada pela FDA e pode ser comercializada para o tratamento de depressão, ansiedade e insônia. O estimulador craniano Fisher-Wallace (modelo SBL500-B), aprovado pela FDA para o tratamento de ansiedade, insônia e depressão em 1990 (aprovação 510K), usa 0,5-2 mA (miliamperes) de correntes alternadas em três frequências (15 Hz , 500 Hz, 15.000 Hz) e é o mesmo aparelho do Liss Cranial Stimulator (modelo SBL201-M), aparelho classe III, comercializado desde a década de 1970 para tratamento de depressão, ansiedade e insônia.

   Estado das Evidências sobre a Eficácia Clínica da CES

   Embora o CES tenha sido amplamente utilizado na Europa e nos Estados Unidos por mais de 50 anos; existem poucos estudos bem controlados publicados que demonstrem sua eficácia. Seu mecanismo de ação é desconhecido, embora estudos recentes de EEG sugiram um efeito nas oscilações cerebrais (Marshall et al., 2006. Schroeder e outros, 2001). Parece ser benigno e nenhum evento adverso foi relatado na literatura, exceto por leve dor de cabeça e formigamento sob os eletrodos.

   Os resultados de uma meta-análise de 1992 da Harvard School of Public Health sobre a eficácia do CES concluíram que os estudos publicados sobre o CES são prejudicados por um desenho de estudo ruim e cegamento inadequado.

   Usando como padrão-ouro um estudo randomizado controlado comparando a CES com a farsa de maneira duplo-cega, eles rejeitaram estudos da antiga União Soviética, que eram apenas não controlados. Pesquisando estudos humanos em inglês, eles encontraram 18 ensaios controlados randomizados de CES versus sham, usando uma variedade de dispositivos CES para tratar depressão, ansiedade, dependência de drogas, insônia, dor de cabeça e dor. Nesta análise, eles não analisaram diferenças nos parâmetros de sinal ou regimes de tratamento.

   Objetivo do presente estudo

   Este é um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por simulação para avaliar a eficácia da CES no tratamento da fase depressiva em pacientes com transtorno bipolar II. Este será o primeiro estudo bem controlado do papel do CES no tratamento da depressão, bem como o primeiro estudo bem controlado do papel do CES no tratamento do transtorno bipolar II.

   Decidimos centrar-nos na depressão no contexto da perturbação bipolar II porque existe a necessidade de aumentar o número de tratamentos eficazes para a fase depressiva da perturbação bipolar II e de identificar antidepressivos eficazes que não promovam a passagem para a mania. Para tanto, avaliaremos o risco de hipomania ou mania usando escalas padronizadas. É digno de nota que não houve casos relatados de hipomania ou mania com SCE. Além disso, queríamos aumentar a homogeneidade da amostra limitando o estudo a pacientes bipolares II e, portanto, excluímos o transtorno depressivo unipolar, bem como o transtorno bipolar I.

   Recrutaremos 20 pacientes bipolares II com idades entre 18 e 85 anos que estão atualmente em uma fase depressiva de sua doença (episódios mistos e maníacos serão excluídos). Eles serão divididos aleatoriamente em dois grupos: um grupo placebo e um grupo ativo, durante as duas primeiras semanas do estudo. O aparelho CES que utilizaremos será o Estimulador Craniano Fisher-Wallace, que utiliza 1mA (miliampere) de corrente alternada em três frequências (5Hz, 500Hz e 15.000Hz). Neste estudo, os pacientes receberão CES por 20 minutos por dia, cinco dias por semana. Os pacientes poderão continuar tomando seus medicamentos para evitar o risco para os indivíduos ao retirá-los da medicação, mas as dosagens devem ser mantidas estáveis ​​por pelo menos duas semanas antes de entrar no estudo e durante o primeiro mês do estudo.

2. Métodos de Recrutamento

   Os pacientes com probabilidade de atender aos critérios de inclusão/exclusão serão recrutados nas unidades de internação e ambulatório do Beth Israel Medical Center por meio de anúncios em jornais e outras mídias ou por encaminhamento médico de sites participantes do registro. Pacientes ambulatoriais também serão examinados no Beth Israel Medical Center.

   Descrição da amostra

   O recrutamento de pacientes refletirá os padrões de encaminhamento para o ambulatório participante do estudo. Dada a distribuição de gênero na prevalência do transtorno bipolar II, espera-se que aproximadamente metade do tamanho da amostra seja do sexo feminino e metade seja do sexo masculino. Espera-se que a composição da amostra seja de aproximadamente 80% caucasianos, 10% afro-americanos, 5% hispânicos e 5% asiáticos ou outro grupo étnico.

3. Procedimentos de estudo

Triagem, Consentimento Informado

Os investigadores farão a triagem dos pacientes com base nos critérios de inclusão/exclusão após a obtenção de um consentimento informado por escrito e da obtenção de históricos médicos e psiquiátricos gerais. Na inscrição, um histórico médico geral e exames físicos e neurológicos abrangentes serão obtidos, juntamente com análise laboratorial de sangue e urina (para exclusões médicas, triagem de drogas e triagem de gravidez, se apropriado).

Durante o período de linha de base (após o consentimento informado), mas antes do tratamento com o funcionamento físico dos participantes do CES, serão avaliados o bem-estar emocional, a satisfação com a vida, a depressão e os sintomas maníacos. E documentação de tratamentos de transtorno de humor anteriores e atuais; documentação de outros medicamentos e suplementos/botânicos usados ​​regularmente, prescritos e de venda livre; e a bateria neuropsicológica (descrita a seguir) será obtida.

Os pacientes serão mantidos na mesma dosagem de sua medicação antidepressiva começando duas semanas antes de entrar no estudo (quatro semanas para fluoxetina). Durante a fase I (duas semanas) e fase II (duas semanas), os pacientes serão solicitados a manter seus medicamentos e dosagens estáveis. Na fase III do estudo, medicamentos e dosagens podem ser ajustados conforme necessário.

gravação de EEG

Gravaremos um EEG padrão de 64 canais por cinco minutos antes da primeira sessão do CES e por cinco minutos após a primeira sessão do CES, bem como após a 8ª semana para avaliar os efeitos agudos e de longo prazo do CES no EEG. Os eletrodos recebem 25 minutos para estabilizar e um limiar de sensação CES é determinado para o paciente.

Fase I, Fase de Randomização

Os pacientes serão randomizados para o grupo CES ativo ou controle em uma base de 1:1. Os pacientes serão questionados sobre mudanças no estado médico, medicação ou ingestão de cafeína ou álcool, mudança nos padrões de sono antes de iniciar os procedimentos do estudo em cada visita. As sessões do CES serão realizadas 5 dias por semana, durante duas semanas.

O Sham CES é realizado ligando a corrente até que o paciente experimente uma sensação de formigamento no couro cabeludo e, em seguida, diminuindo a corrente para um pouco abaixo do limite. Este é o procedimento simulado descrito na literatura.

Critérios para Continuação/Descontinuação do Tratamento (Fase I):

No final de cada semana, um avaliador cego administrará a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (item HRSD 17), Avaliação Global de Funcionamento (GAF), Impressão Clínica Global (CGI). No final da Fase 1, os pacientes serão classificados em um dos três grupos:

1. Remissão estável: HRSD17 ≤ 7 no final da segunda semana. Esses pacientes vão para a Fase 3 e entram em acompanhamento naturalístico.
2. Sem melhora: Menos de 30% de redução na Escala de Classificação de Depressão de Hamilton (HRSD) desde o início. Esses pacientes serão transferidos para o CES aberto na Fase II.
3. Melhora: redução de 30% ou mais no HRSD da linha de base. Esses pacientes também serão cruzados para receber CES de rótulo aberto na Fase II.

Fase II, Teste de Crossover Aberto

A Fase II é a fase aberta na qual os indivíduos receberão CES ativo por duas semanas.

Fase III, acompanhamento naturalístico

O acompanhamento naturalístico de 2 meses para todos os participantes do estudo foi incluído para examinar se os efeitos antidepressivos da CES persistem além da fase aguda e ativa do tratamento. Os pacientes serão mantidos com seus medicamentos, a menos que a mudança de tipos e dosagens de medicamentos seja clinicamente indicada.

Os pacientes serão avaliados semanalmente, até 2 meses (8 visitas de acompanhamento). Nas consultas semanais de acompanhamento serão realizadas as seguintes avaliações: sintomas de depressão e avaliação global do funcionamento. O teste neuropsicológico será feito na linha de base, duas semanas, quatro semanas e oito semanas.

Critérios de Desistência

Se um paciente tiver uma pontuação de Melhoria Global CGI de 6 ou superior (ou seja, "Muito Pior" ou "Muito Pior" em comparação com a linha de base) sustentado em 2 avaliações, eles serão retirados do estudo e encaminhados para tratamento adequado. Além disso, se um paciente desenvolver sintomas psicóticos, desenvolver intenção e/ou plano suicida agudo, precisar alterar ou aumentar os medicamentos psicotrópicos para tratar a piora clínica, ou requer internação psiquiátrica ou desenvolver sintomas maníacos; eles serão retirados do estudo e encaminhados para tratamento adequado.

Análise de dados

Um n de 20 foi selecionado com base no precedente estabelecido por um estudo CES anterior em que uma redução de 50% nos sintomas de TAG foi observada com um n de 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin e Feusner, 2008). Esperamos tamanho de efeito semelhante em nosso estudo.

4. Confidencialidade

Os assuntos não serão mencionados pelo nome. Registros de pesquisa, assim como outros registros médicos e clínicos, serão mantidos em sigilo na medida permitida por lei. Qualquer informação obtida durante este estudo estará disponível apenas para a equipe de pesquisa, pessoal institucional ou para o pessoal regulador federal e do estado de Nova York. Existem organizações de defesa legal que têm autoridade sob a lei estadual para acessar registros de pesquisa confidenciais, embora não possam divulgar novamente essas informações sem o consentimento do sujeito. Todas as informações serão armazenadas em arquivos bloqueados e não terão o nome do sujeito ou qualquer outra informação de identificação associada a ele.

Todos os dados (escritos e eletrônicos) serão codificados. Uma lista mestra correspondente ao sujeito com códigos será mantida trancada e separada de quaisquer registros de pesquisa ou do banco de dados do computador, com acesso restrito à equipe de pesquisa, na medida permitida por lei. Somente o pessoal diretamente envolvido neste projeto terá acesso à lista mestra que vincula o nome do sujeito aos números do código. O nome do sujeito e outras informações de identificação pessoal serão armazenados em arquivos e em um banco de dados eletronicamente seguro no hospital.