Eine Einzelblindstudie zur kranialen Elektrostimulation bei Bipolar-II-Störung

I. ZUSAMMENFASSUNG

Die kraniale elektrische Stimulation (CES) ist eine nicht-invasive Gehirnstimulationstechnologie, die einen kleinen Wechselstrom (1-2 mA) verwendet, der an die Kopfhaut angelegt wird, um die Gehirnfunktion zu beeinflussen. Die Stromstärke ist ähnlich wie bei der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS); Der einzige Unterschied besteht darin, dass bei CES der Strom alternierend ist. CES ist seit 1978 von der FDA für die Behandlung von Depressionen, Angstzuständen und Schlaflosigkeit zugelassen. CES wurde nie dem Grad der behördlichen Überprüfung unterzogen, der jetzt für neue Technologien erforderlich ist, da es auf der Grundlage eines Geräts, das vor den aktuellen FDA-Vorschriften existierte, „überliefert“ war. Obwohl Hunderttausende von Menschen seit seiner Entwicklung in den 1950er Jahren mit CES behandelt wurden, waren die Behauptungen über seine Wirksamkeit daher größtenteils anekdotisch und die Studien wurden durch schlechtes Studiendesign und unzureichende Verblindung behindert. Es ist wichtig, unter gut kontrollierten Bedingungen zu untersuchen, ob dieses bereits weit verbreitete Produkt wirklich wirksam ist. Diese Studie wird die Wirksamkeit von CES bei der Behandlung der depressiven Phase der Bipolar-II-Störung unter Verwendung eines streng kontrollierten Designs untersuchen. Es wird die erste Studie zum Einsatz von CES bei Bipolar-II-Störungen und die erste gut kontrollierte Studie zu den antidepressiven Wirkungen von CES sein. Da CES bereits klinisch verfügbar ist und eine große Anzahl von Patienten es erhalten hat (normalerweise als Selbstbehandlung zu Hause), ist es wichtig, eine randomisierte kontrollierte Studie durchzuführen, anstatt lediglich die anekdotischen Berichte zu wiederholen, die bereits in der Literatur existieren.

II. FORSCHUNGSPLAN

1. Hintergrund und Begründung

   Regulatorischer Status von CES

   CES ist derzeit von der FDA zugelassen und kann zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen und Schlaflosigkeit vermarktet werden. Der Fisher-Wallace Cranial Stimulator (Modell SBL500-B), der 1990 von der FDA für die Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit und Depression zugelassen wurde (510K-Zulassung), verwendet 0,5-2 mA (Milliampere) Wechselströme in drei Frequenzen (15 Hz , 500 Hz, 15.000 Hz) und ist das gleiche Gerät wie der Liss Cranial Stimulator (Modell SBL201-M), ein Gerät der Klasse III, das seit den 1970er Jahren zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen und Schlaflosigkeit vermarktet wird.

   Stand der Evidenz zur klinischen Wirksamkeit von CES

   Obwohl CES seit mehr als 50 Jahren sowohl in Europa als auch in den Vereinigten Staaten weit verbreitet ist; Es gibt nur wenige gut kontrollierte Studien, die seine Wirksamkeit belegen. Sein Wirkungsmechanismus ist unbekannt, obwohl neuere EEG-Studien eine Wirkung auf Gehirnoszillationen nahelegen (Marshall et al., 2006. Schröder et al., 2001). Es scheint gutartig zu sein, und außer leichten Kopfschmerzen und Kribbeln unter den Elektroden wurden in der Literatur keine Nebenwirkungen berichtet.

   Die Ergebnisse einer Metaanalyse der Harvard School of Public Health aus dem Jahr 1992 zur Wirksamkeit von CES kamen zu dem Schluss, dass veröffentlichte Studien zu CES durch schlechtes Studiendesign und unzureichende Verblindung behindert werden.

   Unter Verwendung einer randomisierten kontrollierten Studie als Goldstandard, die CES doppelblind mit Schein vergleicht, lehnten sie Studien aus der ehemaligen Sowjetunion ab, die nur unkontrolliert waren. Bei der Suche nach Humanstudien in englischer Sprache fanden sie 18 randomisierte kontrollierte Studien zu CES vs. Schein, bei denen eine Vielzahl von CES-Geräten zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen, Drogenabhängigkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen und Schmerzen verwendet wurden. In dieser Analyse analysierten sie keine Unterschiede in Signalparametern oder Behandlungsschemata.

   Zweck der vorliegenden Studie

   Dies ist eine einfach verblindete, randomisierte, scheinkontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von CES bei der Behandlung der depressiven Phase bei Patienten mit Bipolar-II-Störung. Dies wird die erste gut kontrollierte Studie zur Rolle von CES bei der Behandlung von Depressionen sowie die erste gut kontrollierte Studie zur Rolle von CES bei der Behandlung von Bipolar-II-Störungen sein.

   Wir haben uns entschieden, uns auf Depressionen im Kontext der Bipolar-II-Störung zu konzentrieren, weil es notwendig ist, die Anzahl wirksamer Behandlungen für die depressive Phase der Bipolar-II-Störung zu erhöhen und wirksame Antidepressiva zu identifizieren, die einen Wechsel zur Manie nicht fördern. Zu diesem Zweck werden wir das Risiko einer Hypomanie oder Manie anhand standardisierter Skalen bewerten. Bemerkenswerterweise wurden keine Fälle von Hypomanie oder Manie mit CES gemeldet. Darüber hinaus wollten wir die Stichprobenhomogenität erhöhen, indem wir die Studie auf Bipolar-II-Patienten beschränkten, und haben daher sowohl unipolare depressive Störungen als auch Bipolar-I-Störungen ausgeschlossen.

   Wir werden 20 Bipolar-II-Patienten im Alter von 18-85 Jahren rekrutieren, die sich derzeit in einer depressiven Phase ihrer Erkrankung befinden (gemischte und manische Episoden werden ausgeschlossen). Sie werden für die ersten zwei Wochen der Studie zufällig zwei Gruppen zugeteilt: einer Placebo-Gruppe und einer aktiven Gruppe. Das CES-Gerät, das wir verwenden werden, ist der Fisher-Wallace Cranial Stimulator, der 1 mA (Milliampere) Wechselstrom in drei Frequenzen (5 Hz, 500 Hz und 15.000 Hz) verwendet. In dieser Studie erhalten die Patienten CES für 20 Minuten am Tag, fünf Tage die Woche. Die Patienten können ihre Medikamente weiterhin einnehmen, um das Risiko für die Probanden zu vermeiden, indem sie sie von der Medikation absetzen, aber die Dosierungen müssen mindestens zwei Wochen vor Beginn der Studie und für den ersten Monat der Studie stabil gehalten werden.

2. Rekrutierungsmethoden

   Patienten, die wahrscheinlich die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden aus den stationären und ambulanten Einheiten des Beth Israel Medical Center über Anzeigen in Zeitungen und anderen Medien oder durch ärztliche Überweisung von an der Registrierung teilnehmenden Standorten rekrutiert. Ambulante Patienten werden auch im Beth Israel Medical Center untersucht.

   Beispielbeschreibung

   Die Patientenrekrutierung spiegelt die Überweisungsmuster an die an der Studie teilnehmende Ambulanz wider. Angesichts der Geschlechterverteilung bei der Prävalenz der Bipolar-II-Störung wird erwartet, dass etwa die Hälfte der Stichprobengröße weiblich und die andere Hälfte männlich sein wird. Es wird erwartet, dass die Stichprobenzusammensetzung zu etwa 80 % aus Kaukasiern, 10 % Afroamerikanern, 5 % Hispanos und 5 % Asiaten oder anderen ethnischen Gruppen besteht.

3. Studienverfahren

Screening, Einverständniserklärung

Die Ermittler werden die Patienten auf der Grundlage der Einschluss-/Ausschlusskriterien untersuchen, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung und allgemeine medizinische und psychiatrische Vorgeschichten eingeholt wurden. Bei der Einschreibung werden eine allgemeine Krankengeschichte und umfassende körperliche und neurologische Untersuchungen zusammen mit einer Screening-Laboranalyse von Blut und Urin (für medizinische Ausschlüsse, Drogenscreening und Schwangerschaftsscreening, falls zutreffend) erhoben.

Während der Baseline-Periode (nach Einverständniserklärung), aber vor der Behandlung mit CES-Teilnehmern werden die körperliche Funktionsfähigkeit, das emotionale Wohlbefinden, die Lebenszufriedenheit, die Depression und die manischen Symptome bewertet. Und Dokumentation früherer und aktueller Behandlungen von Stimmungsstörungen; Dokumentation anderer regelmäßig verwendeter, verschriebener und rezeptfreier Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel/Pflanzen; und die neuropsychologische Batterie (unten beschrieben) wird erhalten.

Die Patienten erhalten ab zwei Wochen vor Beginn der Studie (vier Wochen für Fluoxetin) die gleiche Dosierung ihrer Antidepressiva. Während Phase I (zwei Wochen) und Phase II (zwei Wochen) werden die Patienten gebeten, ihre Medikamente und Dosierungen stabil zu halten. In Phase III der Studie können Medikamente und Dosierungen nach Bedarf angepasst werden.

EEG-Aufzeichnung

Wir werden fünf Minuten vor der ersten CES-Sitzung und fünf Minuten nach der ersten CES-Sitzung sowie nach der 8. Woche ein Standard-64-Kanal-EEG aufzeichnen, um die akuten und langfristigen Auswirkungen von CES auf das EEG zu bewerten. Den Elektroden wird 25 Minuten Zeit gegeben, um sich zu stabilisieren, und für den Patienten wird eine CES-Empfindungsschwelle bestimmt.

Phase I, Randomisierungsphase

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 entweder der aktiven CES- oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Die Patienten werden vor Beginn des Studienverfahrens bei jedem Besuch nach Änderungen des Gesundheitszustands, der Einnahme von Medikamenten oder Koffein oder Alkohol sowie der Änderung des Schlafmusters befragt. CES-Sitzungen werden zwei Wochen lang an fünf Tagen in der Woche durchgeführt.

Schein-CES wird durchgeführt, indem der Strom eingeschaltet wird, bis der Patient ein Kribbeln auf der Kopfhaut verspürt, und dann der Strom bis knapp unter den Schwellenwert verringert wird. Dies ist das in der Literatur beschriebene Scheinverfahren.

Kriterien für die Fortsetzung / Beendigung der Behandlung (Phase I):

Am Ende jeder Woche führt ein verblindeter Rater die Hamilton Depression Rating Scale (HRSD 17 Item), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI) durch. Am Ende der Phase 1 werden die Patienten in eine von drei Gruppen eingeteilt:

1. Stabile Remission: HRSD17 ≤ 7 am Ende der zweiten Woche. Diese Patienten gehen in Phase 3 und treten in die natürliche Nachsorge ein.
2. Keine Verbesserung: Weniger als 30 % Abnahme der Hamilton Depression Rating Scale (HRSD) gegenüber dem Ausgangswert. Diese Patienten werden in Phase II auf das Open-Label-CES umgestellt.
3. Besserung: 30 % oder mehr Abnahme der HRSD gegenüber dem Ausgangswert. Diese Patienten werden auch auf die offene CES-Behandlung in Phase II umgestellt.

Phase II, Open-Crossover-Studie

Phase II ist die Open-Label-Phase, in der die Probanden zwei Wochen lang aktives CES erhalten.

Phase III, Naturalistische Nachbereitung

Eine 2-monatige natürliche Nachsorge für alle Studienteilnehmer ist enthalten, um zu untersuchen, ob die antidepressive Wirkung von CES über die akute, aktive Behandlungsphase hinaus anhält. Die Patienten werden ihre Medikation beibehalten, es sei denn, eine Änderung der Art und Dosierung der Medikation ist klinisch indiziert.

Die Patienten werden wöchentlich bis zu 2 Monate (8 Folgebesuche) bewertet. Die folgenden Bewertungen werden bei den wöchentlichen Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt: Depressionssymptome und allgemeine Funktionsbewertung. Neuropsychologische Tests werden zu Studienbeginn, zwei Wochen, vier Wochen und acht Wochen durchgeführt.

Abbruchkriterien

Wenn ein Patient einen CGI Global Improvement Score von 6 oder höher hat (d. h. „Viel schlechter“ oder „Sehr viel schlechter“ im Vergleich zum Ausgangswert), die über 2 Bewertungen hinweg bestehen bleiben, werden sie aus der Studie genommen und an eine geeignete Behandlung überwiesen. Darüber hinaus, wenn ein Patient psychotische Symptome entwickelt, akute Selbstmordabsichten und/oder -pläne entwickelt, eine Änderung oder Erhöhung der Psychopharmaka zur Behandlung einer klinischen Verschlechterung benötigt oder eine stationäre psychiatrische Aufnahme erfordert oder manische Symptome entwickelt; Sie werden von der Studie ausgeschlossen und einer geeigneten Behandlung zugeführt.

Datenanalyse

Ein n von 20 wurde basierend auf dem Präzedenzfall einer früheren CES-Studie ausgewählt, in der eine 50%ige Reduktion der GAD-Symptome mit einem n von 12 (p = 0,01) beobachtet wurde (Bystritsky, Kerwin & Feusner, 2008). Wir erwarten in unserer Studie eine ähnliche Effektgröße.

4. Vertraulichkeit

Themen werden nicht namentlich genannt. Forschungsaufzeichnungen werden wie andere medizinische und klinische Aufzeichnungen im gesetzlich zulässigen Umfang vertraulich behandelt. Alle während dieser Studie erhaltenen Informationen stehen nur dem Forschungspersonal, dem institutionellen Personal oder dem Aufsichtspersonal des Bundes und des Bundesstaates New York zur Verfügung. Es gibt Rechtsbeistandsorganisationen, die nach staatlichem Recht befugt sind, auf ansonsten vertrauliche Forschungsaufzeichnungen zuzugreifen, diese Informationen jedoch nicht ohne Zustimmung des Probanden weitergeben können. Alle Informationen werden in gesperrten Dateien gespeichert und enthalten weder den Namen des Subjekts noch andere damit verbundene identifizierende Informationen.

Alle Daten (schriftlich und elektronisch) werden verschlüsselt. Eine Stammliste, die dem Thema mit den Codes entspricht, wird unter Verschluss gehalten, getrennt von allen Forschungsunterlagen oder der Computerdatenbank, wobei der Zugriff auf Forschungspersonal beschränkt ist, soweit dies gesetzlich zulässig ist. Nur Mitarbeiter, die direkt an diesem Projekt beteiligt sind, haben Zugriff auf die Masterliste, in der der Name des Probanden mit den Codenummern verknüpft ist. Der Name des Probanden und andere persönliche Identifizierungsinformationen werden in Dateien und in einer elektronisch gesicherten Datenbank im Krankenhaus gespeichert.