双相 II 型脑电刺激的单盲研究

一、摘要

颅脑电刺激（CES）是一种非侵入性脑刺激技术，它使用施加在头皮上的小交流电（1-2mA）来影响大脑功能。 电流强度类似于经颅直流电刺激 (tDCS) 所使用的电流强度；唯一的区别是，在 CES 的情况下，电流是交流的。 自 1978 年以来，CES 已被 FDA 批准用于治疗抑郁症、焦虑症和失眠症。 CES 从未受到现在新技术所需的监管审查级别，因为它是基于一种早于现行 FDA 法规的设备的“祖父式”。 因此，尽管自 1950 年代开发 CES 以来，已有数十万人接受了 CES 治疗，但对其有效性的说法主要是传闻，而且研究因研究设计不佳和盲法不充分而受到阻碍。 重要的是要在控制良好的条件下研究这种已经广泛使用的产品是否真的有效。 本研究将使用严格的对照设计检验 CES 在治疗双相 II 型障碍抑郁期中的疗效。 这将是第一个使用 CES 治疗双相 II 型障碍的研究，也是第一个对 CES 抗抑郁作用进行良好对照的研究。 由于 CES 已经在临床上可用并且大量患者接受了它（通常作为在家自我治疗），因此进行随机对照试验而不是仅仅复制文献中已有的轶事报告很重要。

二。研究计划

1. 背景和理由

   CES的监管状况

   CES 目前已获得 FDA 批准，可用于治疗抑郁症、焦虑症和失眠症。 Fisher-Wallace 颅骨刺激器（型号 SBL500-B）于 1990 年获得 FDA 批准用于治疗焦虑、失眠和抑郁症（510K 批准），使用三种频率（15Hz）的 0.5-2 mA（毫安）交流电, 500 Hz, 15,000Hz) 并且与 Liss Cranial Stimulator（型号 SBL201-M）是同一设备，后者是一种 III 类设备，自 1970 年代以来一直用于治疗抑郁症、焦虑症和失眠症。

   CES 临床疗效的证据状况

   尽管 CES 在欧洲和美国已经被广泛使用了 50 多年；很少有发表的良好对照研究证明其功效。 其作用机制尚不清楚，但最近的 EEG 研究表明它对大脑振荡有影响（Marshall 等人，2006 年）。 施罗德等人，2001 年）。 它似乎是良性的，除了轻度头痛和电极下刺痛外，文献中没有报告任何不良事件。

   哈佛大学公共卫生学院 1992 年对 CES 有效性的荟萃分析结果得出结论，已发表的 CES 研究因研究设计不佳和盲法不充分而受到阻碍。

   他们使用以双盲方式比较 CES 与假手术的随机对照试验作为他们的黄金标准，他们拒绝了来自前苏联的研究，这些研究只是不受控制的。 在用英语搜索人类研究时，他们发现了 18 项关于 CES 与假手术的随机对照试验，使用各种 CES 设备治疗抑郁症、焦虑症、毒瘾、失眠、头痛和疼痛。 在此分析中，他们没有分析信号参数或治疗方案的差异。

   本研究的目的

   这是一项单盲、随机、假对照研究，旨在评估 CES 治疗 II 型双相情感障碍患者抑郁期的疗效。 这将是第一个关于 CES 在治疗抑郁症中的作用的良好对照研究，也是第一个关于 CES 在治疗双相 II 型障碍中的作用的良好对照研究。

   我们决定将重点放在双相 II 型障碍背景下的抑郁症上，因为需要增加对双相 II 型障碍抑郁期的有效治疗数量，并确定不会促进躁狂症转变的有效抗抑郁药。 为此，我们将使用标准化量表评估轻躁狂或躁狂症的风险。 值得注意的是，目前还没有关于 CES 的轻躁狂或躁狂病例的报道。 此外，我们希望通过将研究限制在双相 II 型患者中来提高样本同质性，因此排除了单相抑郁症和双相 I 型障碍。

   我们将招募 20 名年龄在 18-85 岁之间、目前处于疾病抑郁期的双相 II 型患者（混合和躁狂发作将被排除）。 在研究的前两周，他们将被随机分配到两组：安慰剂组和活性组。 我们将使用的 CES 设备是 Fisher-Wallace 颅骨刺激器，它使用三种频率（5Hz、500Hz 和 15,000Hz）的 1mA（毫安）交流电。 在这项研究中，患者将每周接受 5 天、每天 20 分钟的 CES。 患者将能够继续服用药物以避免受试者因停药而面临风险，但剂量必须在进入研究前至少两周和研究的第一个月保持稳定。

2. 招聘方式

   可能符合纳入/排除标准的患者将通过报纸和其他媒体上的广告从贝斯以色列医疗中心的住院部和门诊部招募，或者通过参与登记的网站的医生转介招募。 门诊病人也将在贝斯以色列医疗中心接受筛查。

   示例说明

   患者招募将反映到参与研究的门诊诊所的转诊模式。 鉴于双相 II 型障碍患病率的性别分布，预计大约一半的样本量为女性，一半为男性。 预计样本组成将是大约 80% 的白种人、10% 的非裔美国人、5% 的西班牙裔和 5% 的亚裔或其他种族群体。

3. 学习程序

筛选、知情同意

在获得书面知情同意书以及一般医疗和精神病史后，研究人员将根据纳入/排除标准筛选患者。 在注册时，将获得一般病史和全面的身体和神经系统检查，以及血液和尿液的筛查实验室分析（用于医疗排除、药物筛查和怀孕筛查（如果适用））。

在基线期间（知情同意后）但在接受 CES 治疗之前，将评估参与者的身体机能、情绪健康、生活满意度、抑郁和躁狂症状。 以及之前和当前情绪障碍治疗的记录；其他常用、处方和非处方药和补充剂/植物药的文件；并且将获得神经心理电池（如下所述）。

患者将在进入研究前两周开始服用相同剂量的抗抑郁药物（氟西汀为 4 周）。 在第一阶段（两周）和第二阶段（两周）期间，将要求患者保持药物和剂量稳定。 在研究的第三阶段，药物和剂量可能会根据需要进行调整。

脑电图记录

我们将在第一次 CES 会议前五分钟和第一次 CES 会议后五分钟以及第 8 周后记录标准 64 通道脑电图，以评估 CES 对脑电图的急性和长期影响。 电极有 25 分钟的稳定时间，并为患者确定 CES 感觉阈值。

第一阶段，随机化阶段

患者将按 1:1 的比例随机分配到活动 CES 组或对照组。 在每次访问开始研究程序之前，将询问患者医疗状态、药物或咖啡因或酒精摄入量的变化、睡眠模式的变化。 CES 会议将每周进行 5 天，持续两周。

假 CES 是通过打开电流直到患者头皮有刺痛感，然后将电流降低到刚好低于阈值来执行的。 这是文献中描述的虚假程序。

治疗继续/停止的标准（第一阶段）：

在每周结束时，盲法评分者将执行汉密尔顿抑郁量表（HRSD 17 项）、整体功能评估 (GAF)、临床整体印象 (CGI)。 在第一阶段结束时，患者将被分为三组之一：

1. 稳定缓解：第二周结束时HRSD17≤7。 这些患者进入第 3 阶段并进入自然随访。
2. 无改善：汉密尔顿抑郁量表 (HRSD) 与基线相比下降不到 30%。 这些患者将被转移到第二阶段的开放标签 CES。
3. 改进：HRSD 较基线下降 30% 或更多。 这些患者也将被交叉接受第二阶段的开放标签 CES。

第二阶段，开放式交叉试验

第二阶段是开放标签阶段，其中受试者将接受为期两周的有效 CES。

第三阶段，自然主义跟进

对所有研究参与者进行为期 2 个月的自然随访，以检查 CES 的抗抑郁作用是否持续超过急性、积极治疗阶段。 除非临床指示改变药物类型和剂量，否则患者将继续服用药物。

每周对患者进行评分，最多 2 个月（8 次随访）。 以下评估将在每周随访时进行：抑郁症状和整体功能评估。 将在基线、两周、四周和八周进行神经心理学测试。

辍学标准

如果患者的 CGI 整体改善评分为 6 分或更高（即 与基线相比“更糟”或“非常糟糕”）在 2 次评估中持续，他们将从研究中退出并转诊至适当的治疗。 此外，如果患者出现精神病症状，出现急性自杀意图和/或计划，需要改变或增加精神药物治疗临床恶化，或需要住院治疗，或出现躁狂症状；他们将从研究中退出并转介到适当的治疗。

数据分析

根据之前的 CES 研究设定的先例，选择了 20 的 n，其中观察到 n 为 12 时 GAD 症状减少了 50% (p =0.01)（Bystritsky、Kerwin 和 Feusner，2008 年）。 我们期望在我们的研究中有类似的效果大小。

4.保密

主题不会被提及。 与其他医疗和临床记录一样，研究记录将在法律允许的范围内保密。 本研究期间获得的任何信息仅供研究人员、机构人员或联邦和纽约州监管人员使用。 有些法律倡导组织有权根据州法律访问其他机密的研究记录，但未经受试者同意，他们不能重新披露此信息。 所有信息都将存储在锁定的文件中，并且不会有受试者的姓名或任何其他与之相关的识别信息。

所有数据（书面和电子）都将被编码。 在法律允许的范围内，将主题与代码匹配的主列表将被锁起来，与任何研究记录或计算机数据库分开，仅限研究人员访问。 只有直接参与该项目的工作人员才能访问将受试者姓名与代码编号联系起来的主列表。 受试者的姓名和其他个人身份信息将存储在文件中和医院的电子安全数据库中。