Pojedyncze ślepe badanie czaszkowej stymulacji elektrycznej w chorobie afektywnej dwubiegunowej II

I. STRESZCZENIE

Elektryczna stymulacja czaszki (CES) to nieinwazyjna technologia stymulacji mózgu, która wykorzystuje mały prąd przemienny (1-2 mA) przykładany do skóry głowy w celu wpływania na funkcje mózgu. Siła prądu jest podobna do stosowanej w przezczaszkowej stymulacji prądem stałym (tDCS); jedyna różnica polega na tym, że w przypadku CES prąd jest zmienny. CES została usankcjonowana przez FDA w leczeniu depresji, lęku i bezsenności od 1978 roku. CES nigdy nie został poddany przeglądowi regulacyjnemu na takim poziomie, jaki jest obecnie wymagany dla nowych technologii, ponieważ był „stary” w oparciu o urządzenie, które było starsze niż obecne przepisy FDA. W rezultacie, chociaż setki tysięcy ludzi było leczonych za pomocą CES od czasu jego opracowania w latach pięćdziesiątych XX wieku, twierdzenia o jego skuteczności były w dużej mierze anegdotyczne, a badania były utrudnione przez zły projekt badań i nieodpowiednie zaślepienie. Ważne jest, aby zbadać w dobrze kontrolowanych warunkach, czy ten produkt, już szeroko stosowany, jest naprawdę skuteczny. W tym badaniu zbadana zostanie skuteczność CES w leczeniu fazy depresyjnej choroby afektywnej dwubiegunowej typu II przy użyciu rygorystycznie kontrolowanego projektu. Będzie to pierwsze badanie stosowania CES w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu II i pierwsze dobrze kontrolowane badanie przeciwdepresyjnego działania CES. Ponieważ CES jest już klinicznie dostępny i otrzymało go wielu pacjentów (zwykle w ramach samodzielnego leczenia w domu), ważne jest, aby przeprowadzić randomizowane badanie kontrolowane, a nie tylko powielać anegdotyczne doniesienia, które już istnieją w literaturze.

II. PLAN BADAŃ

1. Tło i uzasadnienie

   Status prawny CES

   CES jest obecnie zatwierdzony przez FDA i może być sprzedawany w leczeniu depresji, lęku i bezsenności. Stymulator czaszkowy Fisher-Wallace (model SBL500-B), który został zatwierdzony przez FDA do leczenia lęku, bezsenności i depresji w 1990 r. , 500 Hz, 15 000 Hz) i jest tym samym urządzeniem co stymulator czaszkowy Liss (model SBL201-M), urządzenie klasy III, które jest sprzedawane od lat 70-tych do leczenia depresji, lęku i bezsenności.

   Stan dowodów na skuteczność kliniczną CES

   Chociaż CES jest szeroko stosowany zarówno w Europie, jak iw Stanach Zjednoczonych od ponad 50 lat; istnieje niewiele dobrze kontrolowanych opublikowanych badań, które wykazały jego skuteczność. Jego mechanizm działania jest nieznany, chociaż ostatnie badania EEG sugerują wpływ na oscylacje mózgu (Marshall i in., 2006). Schroeder i in., 2001). Wydaje się, że jest łagodny, aw literaturze nie opisano żadnych działań niepożądanych, z wyjątkiem łagodnego bólu głowy i mrowienia pod elektrodami.

   Wyniki metaanalizy skuteczności CES przeprowadzonej w 1992 r. przez Harvard School of Public Health wykazały, że publikowanie badań dotyczących CES jest utrudnione przez zły projekt badań i nieodpowiednie zaślepienie.

   Używając jako swojego złotego standardu randomizowanej kontrolowanej próby porównującej CES z pozorowaną metodą podwójnie ślepej próby, odrzucili badania z byłego Związku Radzieckiego, które były jedynie niekontrolowane. Przeszukując badania na ludziach w języku angielskim, znaleźli 18 randomizowanych kontrolowanych badań porównujących CES z pozorowanymi, z wykorzystaniem różnych urządzeń CES w leczeniu depresji, lęku, narkomanii, bezsenności, bólu głowy i bólu. W tej analizie nie analizowali różnic w parametrach sygnału ani schematach leczenia.

   Cel niniejszego studium

   Jest to randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą, mające na celu ocenę skuteczności CES w leczeniu fazy depresyjnej u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II. Będzie to pierwsze dobrze kontrolowane badanie roli CES w leczeniu depresji, a także pierwsze dobrze kontrolowane badanie roli CES w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II.

   Postanowiliśmy skupić się na depresji w kontekście choroby afektywnej dwubiegunowej typu II, ponieważ istnieje potrzeba zwiększenia liczby skutecznych metod leczenia fazy depresyjnej choroby afektywnej dwubiegunowej typu II oraz znalezienia skutecznych leków przeciwdepresyjnych, które nie sprzyjają przejściu do manii. W tym celu dokonamy oceny ryzyka wystąpienia hipomanii lub manii za pomocą wystandaryzowanych skal. Warto zauważyć, że nie zgłoszono przypadków hipomanii lub manii z CES. Co więcej, chcieliśmy zwiększyć jednorodność próbki, ograniczając badanie do pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II i dlatego wykluczyliśmy zaburzenie depresyjne jednobiegunowe, jak również zaburzenie dwubiegunowe typu I.

   Zrekrutujemy 20 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II w wieku 18-85 lat, którzy obecnie znajdują się w depresyjnej fazie choroby (wykluczone zostaną epizody mieszane i maniakalne). Zostaną oni losowo przydzieleni do dwóch grup: grupy placebo i grupy aktywnej, na pierwsze dwa tygodnie badania. Urządzeniem CES, którego będziemy używać, będzie stymulator czaszkowy Fisher-Wallace, który wykorzystuje 1 mA (miliamper) prądu przemiennego w trzech częstotliwościach (5 Hz, 500 Hz i 15 000 Hz). W tym badaniu pacjenci będą otrzymywać CES przez 20 minut dziennie, pięć dni w tygodniu. Pacjenci będą mogli pozostać na swoich lekach, aby uniknąć ryzyka dla pacjentów poprzez odstawienie ich od leków, ale dawki muszą być utrzymywane na stałym poziomie przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem badania i przez pierwszy miesiąc badania.

2. Metody rekrutacji

   Pacjenci, którzy prawdopodobnie spełnią kryteria włączenia/wyłączenia, będą rekrutowani z oddziałów szpitalnych i ambulatoryjnych w Beth Israel Medical Center za pośrednictwem ogłoszeń w gazetach i innych mediach lub na podstawie skierowania lekarza z witryn uczestniczących w rejestrze. Pacjenci ambulatoryjni zostaną również przebadani w Centrum Medycznym Beth Israel.

   Przykładowy opis

   Rekrutacja pacjentów będzie odzwierciedlać wzorce kierowania do przychodni biorącej udział w badaniu. Biorąc pod uwagę rozkład płci w rozpowszechnieniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II, oczekuje się, że około połowa wielkości próby będzie stanowić kobiety, a połowa mężczyzn. Oczekuje się, że próbka będzie składać się w przybliżeniu z 80% rasy kaukaskiej, 10% Afroamerykanów, 5% Latynosów i 5% Azjatów lub innych grup etnicznych.

3. Procedury Studiów

Badanie przesiewowe, świadoma zgoda

Badacze będą badać pacjentów na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody oraz ogólnej historii medycznej i psychiatrycznej. Podczas rejestracji zostanie uzyskany ogólny wywiad lekarski oraz kompleksowe badania fizyczne i neurologiczne, a także przesiewowa analiza laboratoryjna krwi i moczu (w przypadku wykluczeń medycznych, badań przesiewowych na obecność narkotyków i badań przesiewowych w ciąży, jeśli to konieczne).

W okresie wyjściowym (po uzyskaniu świadomej zgody), ale przed leczeniem za pomocą CES, oceniane będzie funkcjonowanie fizyczne uczestników, samopoczucie emocjonalne, zadowolenie z życia, objawy depresji i maniakalne. Oraz dokumentację wcześniejszych i aktualnych metod leczenia zaburzeń nastroju; dokumentacja innych regularnie stosowanych, przepisywanych i dostępnych bez recepty leków i suplementów/środków roślinnych; i uzyskana zostanie bateria neuropsychologiczna (opisana poniżej).

Pacjenci będą otrzymywać tę samą dawkę leku przeciwdepresyjnego, począwszy od dwóch tygodni przed włączeniem do badania (cztery tygodnie w przypadku fluoksetyny). Podczas fazy I (dwa tygodnie) i fazy II (dwa tygodnie) pacjenci będą proszeni o utrzymywanie stałych dawek i leków. W fazie III badania leki i dawki można dostosować w razie potrzeby.

zapis EEG

Będziemy rejestrować standardowe 64-kanałowe EEG przez pięć minut przed pierwszą sesją CES i przez pięć minut po pierwszej sesji CES, a także po 8. tygodniu w celu oceny ostrego i długoterminowego wpływu CES na EEG. Elektrody mają 25 minut na ustabilizowanie się i dla pacjenta określa się próg czucia CES.

Faza I, faza randomizacji

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do aktywnej grupy CES lub do grupy kontrolnej w stosunku 1:1. Na każdej wizycie pacjenci będą pytani o zmiany w stanie zdrowia, przyjmowanych lekach lub spożyciu kofeiny lub alkoholu, zmiany wzorców snu przed rozpoczęciem procedur badawczych. Sesje CES odbywać się będą 5 dni w tygodniu przez dwa tygodnie.

Pozorowana CES jest wykonywana poprzez włączenie prądu, aż pacjent odczuje mrowienie na skórze głowy, a następnie zmniejszenie prądu do wartości nieco poniżej progu. Jest to pozorna procedura opisana w literaturze.

Kryteria kontynuacji/przerwania leczenia (faza I):

Pod koniec każdego tygodnia zaślepiony oceniający przeprowadzi Skalę Oceny Depresji Hamiltona (pozycja 17 HRSD), Globalną Ocenę Funkcjonowania (GAF), Ogólne Wrażenie Kliniczne (CGI). Pod koniec fazy 1 pacjenci zostaną podzieleni na jedną z trzech grup:

1. Stabilna remisja: HRSD17 ≤ 7 pod koniec drugiego tygodnia. Ci pacjenci przechodzą do fazy 3 i rozpoczynają naturalistyczną obserwację.
2. Brak poprawy: mniej niż 30% spadek w Skali Depresji Hamiltona (HRSD) od wartości wyjściowej. Pacjenci ci zostaną przeniesieni do otwartej próby CES w fazie II.
3. Poprawa: spadek HRSD o 30% lub więcej w porównaniu z wartością wyjściową. Ci pacjenci zostaną również przeniesieni do otwartej próby CES w fazie II.

Faza II, otwarta próba krzyżowa

Faza II to faza otwarta, w której badani będą otrzymywać aktywne CES przez dwa tygodnie.

Faza III, kontynuacja naturalistyczna

Uwzględniono 2-miesięczną naturalistyczną obserwację wszystkich uczestników badania w celu zbadania, czy działanie przeciwdepresyjne CES utrzymuje się poza ostrą, aktywną fazą leczenia. Pacjenci pozostaną na swoich lekach, chyba że zmiana rodzaju i dawki leków jest klinicznie wskazana.

Pacjenci będą oceniani co tydzień, do 2 miesięcy (8 wizyt kontrolnych). Na cotygodniowych wizytach kontrolnych przeprowadzane będą następujące oceny: objawy depresji oraz ogólna ocena funkcjonowania. Testy neuropsychologiczne zostaną przeprowadzone na początku badania, dwa tygodnie, cztery tygodnie i osiem tygodni.

Kryteria rezygnacji

Jeśli pacjent ma wynik Globalnej poprawy CGI wynoszący 6 lub więcej (tj. „Znacznie gorzej” lub „Bardzo znacznie gorzej” w porównaniu z wartością wyjściową) utrzymają się w 2 ocenach, zostaną wycofani z badania i skierowani na odpowiednie leczenie. Dodatkowo, jeśli u pacjenta rozwiną się objawy psychotyczne, rozwiną się ostre zamiary i/lub plany samobójcze, konieczna będzie zmiana lub zwiększenie dawki leków psychotropowych w celu leczenia pogorszenia stanu klinicznego, konieczna będzie hospitalizacja psychiatryczna lub wystąpią objawy maniakalne; zostaną wycofani z badania i skierowani na odpowiednie leczenie.

Analiza danych

Wartość n równa 20 została wybrana na podstawie precedensu ustalonego w poprzednim badaniu CES, w którym zaobserwowano 50% redukcję objawów GAD przy wartości n równej 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin i Feusner, 2008). W naszym badaniu spodziewamy się podobnej wielkości efektu.

4. Poufność

Tematy nie będą wymieniane z imienia i nazwiska. Dokumentacja badawcza, podobnie jak inna dokumentacja medyczna i kliniczna, będzie poufna w zakresie dozwolonym przez prawo. Wszelkie informacje uzyskane podczas tego badania będą dostępne wyłącznie dla personelu badawczego, personelu instytucjonalnego lub personelu regulacyjnego federalnego i stanu Nowy Jork. Istnieją organizacje zajmujące się rzecznictwem prawnym, które zgodnie z prawem stanowym są upoważnione do uzyskiwania dostępu do poufnych dokumentów badawczych, chociaż nie mogą one ponownie ujawnić tych informacji bez zgody podmiotu. Wszystkie informacje będą przechowywane w zablokowanych plikach i nie będą zawierały nazwiska podmiotu ani żadnych innych powiązanych z nim informacji identyfikujących.

Wszystkie dane (pisane i elektroniczne) będą kodowane. Główna lista pasująca do tematu wraz z kodami będzie przechowywana pod kluczem, oddzielona od jakichkolwiek zapisów badań lub komputerowej bazy danych, z dostępem ograniczonym do pracowników naukowych, w zakresie dozwolonym przez prawo. Tylko pracownicy bezpośrednio zaangażowani w ten projekt będą mieli dostęp do głównej listy łączącej nazwę podmiotu z numerami kodów. Imię i nazwisko osoby badanej oraz inne dane osobowe będą przechowywane w aktach oraz w elektronicznie zabezpieczonej bazie danych w szpitalu.