En enda blind studie av kranial elektrisk stimulering vid bipolär II sjukdom

I. ABSTRAKT

Kranial elektrisk stimulering (CES) är en icke-invasiv hjärnstimuleringsteknik som använder en liten växelström (1-2mA) som appliceras på hårbotten för att påverka hjärnans funktion. Strömmens styrka liknar den som används av transkraniell likströmsstimulering (tDCS); den enda skillnaden är att i fallet med CES är strömmen alternerande. CES har fått FDA-sanktioner för behandling av depression, ångest och sömnlöshet sedan 1978. CES utsattes aldrig för den nivå av regulatorisk granskning som nu krävs för ny teknik eftersom den var "farfars-ed" baserad på en enhet som föregick de nuvarande FDA-föreskrifterna. Som en konsekvens, även om hundratusentals människor har behandlats med CES sedan dess utveckling på 1950-talet, har påståenden om dess effektivitet till stor del varit anekdotiska och studierna har försvårats av dålig studiedesign och otillräcklig blindning. Det är viktigt att under välkontrollerade förhållanden studera huruvida denna produkt, som redan används i stor utsträckning, verkligen är effektiv. Denna studie kommer att undersöka effektiviteten av CES vid behandling av den depressiva fasen av bipolär II sjukdom med hjälp av en rigorös kontrollerad design. Det kommer att vara den första studien av användningen av CES vid bipolär II sjukdom, och den första välkontrollerade studien av de antidepressiva effekterna av CES. Eftersom CES redan är kliniskt tillgängligt och ett stort antal patienter har fått det (vanligtvis som en självbehandling hemma), är det viktigt att genomföra en randomiserad kontrollerad studie snarare än att bara replikera de anekdotiska rapporter som redan finns i litteraturen.

II. FORSKNINGSPLAN

1. Bakgrund och motivering

   Tillsynsstatus för CES

   CES är för närvarande FDA-sanktionerat och kan marknadsföras för behandling av depression, ångest och sömnlöshet. Fisher-Wallace Cranial Stimulator (modell SBL500-B), som blev FDA-sanktionerad för behandling av ångest, sömnlöshet och depression 1990 (510K godkännande), använder 0,5-2 mA (milliampere) växelström i tre frekvenser (15Hz) , 500 Hz, 15 000 Hz) och är samma enhet som Liss Cranial Stimulator (modell SBL201-M), en klass III-enhet, som har marknadsförts sedan 1970-talet för behandling av depression, ångest och sömnlöshet.

   Status för bevis på CES kliniska effektivitet

   Även om CES har använts flitigt både i Europa och USA i mer än 50 år; det finns få väl kontrollerade studier publicerade som visar dess effektivitet. Dess verkningsmekanism är okänd, även om nyare EEG-studier tyder på en effekt på hjärnoscillationer (Marshall et al., 2006. Schroeder et al., 2001). Det verkar vara benignt och inga biverkningar har rapporterats i litteraturen förutom mild huvudvärk och stickningar under elektroderna.

   Resultaten av en metaanalys från 1992 av Harvard School of Public Health av effektiviteten av CES drog slutsatsen att publicerade studier om CES hämmas av dålig studiedesign och otillräcklig blindning.

   Genom att använda som guldstandard en randomiserad kontrollerad studie som jämförde CES med bluff på ett dubbelblindt sätt, avvisade de studier från det forna Sovjetunionen, som bara var okontrollerade. Genom att söka mänskliga studier på engelska fann de 18 randomiserade kontrollerade studier av CES vs. bluff, med användning av en mängd olika CES-enheter för att behandla depression, ångest, drogberoende, sömnlöshet, huvudvärk och smärta. I denna analys analyserade de inte skillnader i signalparametrar eller behandlingsregimer.

   Syftet med den aktuella studien

   Detta är en enkelblind, randomiserad, skenkontrollerad studie för att utvärdera effektiviteten av CES vid behandling av den depressiva fasen hos patienter med bipolär II sjukdom. Detta kommer att vara den första välkontrollerade studien av CES roll vid behandling av depression såväl som den första välkontrollerade studien av CES roll vid behandling av bipolär II sjukdom.

   Vi bestämde oss för att fokusera på depression i samband med bipolär II sjukdom eftersom det finns ett behov av att öka antalet effektiva behandlingar för den depressiva fasen av bipolär II sjukdom, och att identifiera effektiva antidepressiva medel som inte främjar en övergång till mani. För detta ändamål kommer vi att bedöma risken för hypomani eller mani med hjälp av standardiserade skalor. Observera att det inte har rapporterats några fall av hypomani eller mani med CES. Vidare ville vi öka provets homogenitet genom att begränsa studien till bipolär II-patienter och har därför uteslutit unipolär depressiv sjukdom såväl som bipolär I-sjukdom.

   Vi kommer att rekrytera 20 bipolära II-patienter i åldern 18-85 år som för närvarande befinner sig i en depressiv fas av sin sjukdom (blandade och maniska episoder kommer att uteslutas). De kommer att slumpmässigt tilldelas två grupper: en placebogrupp och en aktiv grupp, under de första två veckorna av studien. CES-enheten som vi kommer att använda kommer att vara Fisher-Wallace Cranial Stimulator, som använder 1mA (milliampere) växelström i tre frekvenser (5Hz, 500Hz och 15 000Hz). I denna studie kommer patienter att få CES i 20 minuter om dagen, fem dagar i veckan. Patienter kommer att kunna fortsätta på sina mediciner för att undvika risken för försökspersoner genom att dra tillbaka dem från medicinering, men doserna måste hållas stabila i minst två veckor innan de går in i studien och under den första månaden av studien.

2. Rekryteringsmetoder

   Patienter som sannolikt kommer att uppfylla inklusions-/exkluderingskriterier kommer att rekryteras från slutenvårds- och öppenvårdsenheterna vid Beth Israel Medical Center via annonser i tidningar och andra medier, eller genom remiss från läkare från webbplatser som deltar i registret. Polikliniska patienter kommer också att undersökas vid Beth Israel Medical Center.

   Exempelbeskrivning

   Patientrekryteringen kommer att spegla remissmönstren till den poliklinik som deltar i studien. Med tanke på könsfördelningen i prevalensen av bipolär II-störning förväntas ungefär hälften av urvalsstorleken vara kvinnor och hälften kommer att vara män. Det förväntas att provets sammansättning kommer att vara cirka 80 % kaukasiska, 10 % afroamerikaner, 5 % latinamerikanska och 5 % asiatiska eller annan etnisk grupp.

3. Studieprocedurer

Screening, informerat samtycke

Utredarna kommer att screena patienter baserat på inklusions-/exkluderingskriterierna efter att ett skriftligt informerat samtycke och allmän medicinsk och psykiatrisk historia har erhållits. Vid inskrivningen kommer en allmän sjukdomshistoria och omfattande fysiska och neurologiska undersökningar att erhållas, tillsammans med screeninglaboratorieanalys av blod och urin (för medicinska uteslutningar, läkemedelsscreening och graviditetsscreening om så är lämpligt).

Under baslinjeperioden (efter informerat samtycke) men före behandling med CES kommer deltagarnas fysiska funktion, känslomässiga välbefinnande, livstillfredsställelse, depression och maniska symtom att bedömas. Och dokumentation av tidigare och aktuella behandlingar av humörstörningar; dokumentation av andra regelbundet använda, ordinerade och receptfria läkemedel och kosttillskott/botaniska ämnen; och det neuropsykologiska batteriet (beskrivet nedan) kommer att erhållas.

Patienterna kommer att hållas på samma dos av sin antidepressiva medicin med början två veckor innan de går in i studien (fyra veckor för fluoxetin). Under fas I (två veckor) och fas II (två veckor) kommer patienter att uppmanas att hålla sina mediciner och doser stabila. I fas III av studien kan mediciner och doseringar justeras efter behov.

EEG-inspelning

Vi kommer att spela in ett standard 64-kanals EEG i fem minuter före den första CES-sessionen och i fem minuter efter den första CES-sessionen, såväl som efter den 8:e veckan för att utvärdera akuta och långsiktiga effekter av CES på EEG. Elektroderna får 25 minuter att stabilisera sig och en CES-sensationströskel bestäms för patienten.

Fas I, Randomiseringsfas

Patienterna kommer att randomiseras till antingen den aktiva CES- eller kontrollgruppen på en 1:1-basis. Patienterna kommer att tillfrågas om förändringar i medicinskt tillstånd, medicinering eller koffein- eller alkoholintag, förändringar i sömnmönster innan studieprocedurer påbörjas vid varje besök. CES-sessioner kommer att genomföras 5 dagar i veckan under två veckor.

Sham CES utförs genom att slå på strömmen tills patienten upplever en stickande känsla i hårbotten och sedan minska strömmen till strax under tröskeln. Detta är den skenprocedur som beskrivs i litteraturen.

Kriterier för fortsatt behandling/avbrott (fas I):

I slutet av varje vecka kommer en blindbedömare att administrera Hamilton Depression Rating Scale (17 HRSD), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI). I slutet av fas 1 kommer patienter att klassificeras i en av tre grupper:

1. Stabil remission: HRSD17 ≤ 7 i slutet av den andra veckan. Dessa patienter går till fas 3 och går in på naturalistisk uppföljning.
2. Icke-förbättrande: Mindre än 30 % minskning av Hamilton Depression Rating Scale (HRSD) från baslinjen. Dessa patienter kommer att passeras över till den öppna CES i fas II.
3. Förbättring: 30 % eller mer minskning av HRSD från baslinjen. Dessa patienter kommer också att korsas över för att få open label CES i fas II.

Fas II, Open-Crossover-försök

Fas II är den öppna fasen där försökspersoner kommer att få aktiv CES under två veckor.

Fas III, Naturalistisk uppföljning

2-månaders naturalistisk uppföljning för alla studiedeltagare ingår för att undersöka om antidepressiva effekter av CES kvarstår efter den akuta, aktiva behandlingsfasen. Patienterna kommer att fortsätta på sina mediciner såvida inte att ändra typ och dosering av medicin är kliniskt indicerat.

Patienterna kommer att bedömas varje vecka, upp till 2 månader (8 uppföljningsbesök). Följande bedömningar kommer att göras vid de veckovisa uppföljningsbesöken: symtom på depression och global bedömning av funktion. Neuropsykologisk testning kommer att göras vid baslinjen, två veckor, fyra veckor och åtta veckor.

Avhoppskriterier

Om en patient har ett CGI Global Improvement-poäng på 6 eller högre (dvs. "Mycket värre" eller "Mycket mycket sämre" jämfört med baslinjen) under 2 bedömningar kommer de att dras ur studien och hänvisas till lämplig behandling. Dessutom, om en patient utvecklar psykotiska symtom, utvecklar akuta suicidavsikter och/eller plan, behöver psykotropa mediciner ändras eller utökas för att behandla klinisk försämring, eller kräver sluten psykiatrisk inläggning eller utvecklar maniska symtom; de kommer att dras tillbaka från studien och remitteras till lämplig behandling.

Dataanalys

Ett n av 20 valdes baserat på prejudikatet från en tidigare CES-studie där en 50 % minskning av GAD-symtom observerades med ett n på 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). Vi förväntar oss liknande effektstorlek i vår studie.

4. Sekretess

Ämnen nämns inte vid namn. Forskningsjournaler, liksom andra medicinska och kliniska journaler, kommer att hållas konfidentiella i den utsträckning som lagen tillåter. All information som erhålls under denna studie kommer endast att vara tillgänglig för forskarpersonalen, institutionell personal eller för federal och tillsynspersonal i delstaten New York. Det finns juridiska organisationer som har befogenhet enligt statlig lag att få tillgång till annars konfidentiella forskningsdokument, även om de inte kan avslöja denna information igen utan försökspersonens medgivande. All information kommer att lagras i låsta filer och kommer inte att ha ämnesnamn eller någon annan identifierande information kopplad till sig.

All data (skriftlig och elektronisk) kommer att kodas. En masterlista som matchar ämnet med koder kommer att hållas under lås och nyckel, åtskild från eventuella forskningsdokument eller databas, med åtkomst begränsad till forskarpersonal, i den utsträckning som lagen tillåter. Endast personal som är direkt involverad i detta projekt kommer att ha tillgång till masterlistan som länkar ämnets namn till kodnummer. Försökspersonens namn och annan personlig identifieringsinformation kommer att lagras i filer och i en elektroniskt säker databas på sjukhuset.