양극성 II 장애에서 두개골 전기 자극에 대한 단일 맹검 연구

I. 초록

Cranial electrical Stimulation(CES)은 두피에 작은 교류 전류(1-2mA)를 가하여 뇌 기능에 영향을 주는 비침습적 뇌 자극 기술입니다. 전류의 강도는 경두개 직류 자극(tDCS)에서 사용하는 것과 유사합니다. 유일한 차이점은 CES의 경우 전류가 교류한다는 것입니다. CES는 1978년부터 우울증, 불안, 불면증 치료제로 FDA 승인을 받았다. CES는 현재 FDA 규정 이전의 장치를 기반으로 "할아버지"였기 때문에 현재 신기술에 필요한 수준의 규제 검토를 받지 않았습니다. 그 결과, 1950년대 CES가 개발된 이후 수십만 명의 사람들이 CES로 치료를 받았지만 그 효과에 대한 주장은 대체로 일화적이었고 연구 설계가 좋지 않고 눈가림이 부적절하여 연구가 방해를 받았습니다. 이미 널리 사용되고 있는 이 제품이 정말 효과적인지 잘 통제된 조건에서 연구하는 것이 중요합니다. 이 연구는 엄격하게 제어된 설계를 사용하여 양극성 II 장애의 우울 단계를 치료하는 데 있어 CES의 효능을 조사할 것입니다. 그것은 양극성 II 장애에서 CES의 사용에 대한 첫 번째 연구이자 CES의 항우울제 효과에 대한 첫 번째 잘 통제된 연구가 될 것입니다. CES는 이미 임상적으로 이용 가능하고 많은 환자들이 이를 받았기 때문에(보통 집에서 자가 치료로) 이미 문헌에 존재하는 일화적인 보고서를 단순히 복제하는 것보다 무작위 대조 시험을 수행하는 것이 중요합니다.

II. 연구 계획

1. 배경 및 근거

   CES 규제현황

   CES는 현재 FDA 승인을 받았으며 우울증, 불안 및 불면증 치료용으로 판매될 수 있습니다. 1990년 불안, 불면증, 우울증 치료용으로 FDA 승인을 받은 Fisher-Wallace Cranial Stimulator(모델 SBL500-B)(510K 승인)는 세 가지 주파수(15Hz)에서 0.5-2mA(밀리암페어)의 교류 전류를 사용합니다. , 500Hz, 15,000Hz)이며 1970년대부터 우울증, 불안, 불면증 치료용으로 시판된 Class III 장치인 Liss Cranial Stimulator(모델 SBL201-M)와 동일한 장치입니다.

   CES의 임상적 효능에 대한 근거 현황

   CES는 50년 이상 유럽과 미국에서 널리 사용되어 왔습니다. 그 효능을 입증하는 잘 통제된 연구는 거의 없습니다. 최근 EEG 연구에서 뇌 진동에 대한 영향을 시사하지만 그 작용 메커니즘은 알려져 있지 않습니다(Marshall et al., 2006. Schroeder 등, 2001). 그것은 양성인 것으로 보이며 경미한 두통과 전극 아래의 따끔거림을 제외하고 문헌에 보고된 부작용은 없습니다.

   1992년 Harvard School of Public Health에서 CES의 효과에 대한 메타 분석 결과 CES에 대한 발표된 연구는 잘못된 연구 설계와 부적절한 눈가림으로 인해 방해를 받았다고 결론지었습니다.

   이중 맹검 방식으로 CES와 가짜를 비교하는 무작위 통제 시험을 황금 표준으로 사용하여 통제되지 않은 구소련의 연구를 거부했습니다. 영어로 인간 연구를 검색한 결과 우울증, 불안, 약물 중독, 불면증, 두통 및 통증을 치료하기 위해 다양한 CES 장치를 사용하여 CES 대 가짜에 대한 18건의 무작위 통제 시험을 발견했습니다. 이 분석에서 그들은 신호 매개변수 또는 치료 요법의 차이를 분석하지 않았습니다.

   본 연구의 목적

   이것은 양극성 II 장애 환자의 우울 단계 치료에서 CES의 효능을 평가하기 위한 단일 맹검, 무작위, 가짜 통제 연구입니다. 이것은 우울증 치료에서 CES의 역할에 대한 최초의 잘 통제된 연구가 될 뿐만 아니라 양극성 II 장애 치료에서 CES의 역할에 대한 최초의 잘 통제된 연구가 될 것입니다.

   우리는 양극성 II 장애의 우울 단계에 대한 효과적인 치료법의 수를 늘리고 조증으로의 전환을 촉진하지 않는 효과적인 항우울제를 식별할 필요가 있기 때문에 양극성 II 장애의 맥락에서 우울증에 초점을 맞추기로 결정했습니다. 이를 위해 표준화된 척도를 사용하여 경조증 또는 조증의 위험을 평가합니다. 참고로 CES에서 경조증이나 조증이 보고된 사례는 없습니다. 또한 연구를 양극성 II 환자로 제한하여 샘플 동질성을 높이고 싶었고 따라서 양극성 우울 장애와 양극성 I 장애를 제외했습니다.

   우리는 현재 질병의 우울 단계에 있는 18-85세의 양극성 II 환자 20명을 모집할 것입니다(혼합 및 조증 에피소드는 제외됨). 그들은 연구의 첫 2주 동안 위약 그룹과 활성 그룹의 두 그룹에 무작위로 할당됩니다. 우리가 사용할 CES 장치는 세 가지 주파수(5Hz, 500Hz 및 15,000Hz)에서 1mA(밀리암페어)의 교류 전류를 사용하는 Fisher-Wallace Cranial Stimulator입니다. 이 연구에서 환자들은 일주일에 5일, 하루 20분 동안 CES를 받게 됩니다. 환자는 투약을 중단함으로써 피험자에 대한 위험을 피하기 위해 투약을 계속할 수 있지만 연구 시작 전 최소 2주와 연구 첫 달 동안 복용량을 안정적으로 유지해야 합니다.

2. 모집 방법

   포함/제외 기준을 충족할 가능성이 있는 환자는 Beth Israel Medical Center의 입원 환자 및 외래 환자 병동에서 신문 및 기타 매체의 광고를 통해 또는 레지스트리에 참여하는 사이트의 의사 추천을 통해 모집됩니다. 외래 환자는 Beth Israel Medical Center에서도 검사를 받게 됩니다.

   샘플 설명

   환자 모집은 연구에 참여하는 외래 진료소에 대한 추천 패턴을 반영합니다. 양극성 II 장애 유병률의 성별 분포를 고려할 때 표본 크기의 약 절반은 여성이고 절반은 남성일 것으로 예상됩니다. 샘플 구성은 대략 백인 80%, 아프리카계 미국인 10%, 히스패닉 5%, 아시아인 또는 기타 인종 그룹 5%일 것으로 예상됩니다.

3. 연구 절차

스크리닝, 정보에 입각한 동의

조사관은 서면 동의서와 일반적인 의료 및 정신과 병력을 얻은 후 포함/제외 기준에 따라 환자를 선별할 것입니다. 등록 시 혈액 및 소변의 검사 실험실 분석(의학적 배제, 약물 검사 및 적절한 경우 임신 검사)과 함께 일반 병력 및 포괄적인 신체 및 신경학적 검사를 받게 됩니다.

기준선 기간(정보에 입각한 동의 후) 동안 CES 참가자의 신체 기능, 정서적 웰빙, 삶의 만족도, 우울증 및 조증 증상으로 치료하기 전에 평가합니다. 그리고 이전 및 현재 기분 장애 치료에 대한 문서화; 기타 정기적으로 사용, 처방 및 처방전 없이 구입할 수 있는 의약품 및 보충제/식물에 대한 문서; 신경심리학적 배터리(아래에 설명됨)를 얻을 수 있습니다.

환자는 연구 시작 2주 전(플루옥세틴의 경우 4주)부터 동일한 용량의 항우울제를 유지하게 됩니다. 1상(2주)과 2상(2주) 동안 환자는 약물과 용량을 안정적으로 유지해야 합니다. 임상 3상에서는 필요에 따라 약물과 용량을 조정할 수 있습니다.

뇌파 기록

첫 번째 CES 세션 전 5분과 첫 번째 CES 세션 후 5분 동안 표준 64채널 EEG를 기록할 뿐만 아니라 8주차 이후에도 CES가 EEG에 미치는 급성 및 장기적 영향을 평가합니다. 전극을 안정화하는 데 25분이 주어지고 환자에 대한 CES 감각 임계값이 결정됩니다.

1단계, 무작위화 단계

환자는 1:1 기준으로 활성 CES 또는 대조군으로 무작위 배정됩니다. 환자는 방문할 때마다 연구 절차를 시작하기 전에 의료 상태의 변화, 약물 또는 카페인 또는 알코올 섭취, 수면 패턴의 변화에 ​​대해 질문을 받을 것입니다. CES 세션은 2주 동안 주 5일 진행됩니다.

가짜 CES는 환자가 두피에 따끔거림을 느낄 때까지 전류를 켠 다음 임계값 바로 아래로 전류를 줄이는 방식으로 수행됩니다. 이것은 문헌에 설명된 가짜 절차입니다.

치료 지속/중단 기준(I상):

매주 말 맹검 평가자가 Hamilton Depression Rating Scale(HRSD 17 항목), 기능의 전반적 평가(GAF), 임상적 전반적 인상(CGI)을 시행합니다. 1상이 끝나면 환자는 다음 세 그룹 중 하나로 분류됩니다.

1. 안정적인 관해: 두 번째 주 말에 HRSD17 ≤ 7. 이 환자들은 3상으로 이동하여 자연주의적 후속 조치에 들어갑니다.
2. 비개선: 기준선에서 HRSD(Hamilton Depression Rating Scale)가 30% 미만 감소했습니다. 이 환자들은 2상에서 오픈 라벨 CES로 넘어갈 것입니다.
3. 개선: 기준선에서 HRSD의 30% 이상 감소. 이 환자들은 또한 2상에서 오픈 라벨 CES를 받기 위해 교차될 것입니다.

2상, 개방형 교차 시험

2단계는 피험자가 2주 동안 활성 CES를 받는 오픈 라벨 단계입니다.

Phase III, 자연주의적 후속 조치

CES의 항우울 효과가 급성 활성 치료 단계 이후에도 지속되는지 여부를 조사하기 위해 모든 연구 참가자에 대한 2개월 자연주의적 추적 조사가 포함되었습니다. 약물의 종류와 복용량을 변경하는 것이 임상적으로 지시되지 않는 한 환자는 약물을 계속 복용하게 됩니다.

환자는 최대 2개월(8회 후속 방문)까지 매주 평가됩니다. 주간 후속 방문에서 다음 평가가 수행됩니다: 우울증 증상 및 전반적인 기능 평가. 신경심리학적 검사는 기준선, 2주, 4주 및 8주에 수행됩니다.

탈락 기준

환자의 CGI Global Improvement 점수가 6 이상(즉, 기준선과 비교하여 "훨씬 더 나쁨" 또는 "매우 많이 나쁨") 2개의 평가에 걸쳐 지속되면 연구에서 제외되고 적절한 치료를 받게 됩니다. 또한, 환자에게 정신병적 증상이 나타나거나, 급성 자살 의도 및/또는 계획이 있거나, 임상적 악화를 치료하기 위해 향정신성 약물을 변경 또는 증량해야 하거나, 정신과 입원이 필요하거나, 조증 증상이 나타나는 경우; 그들은 연구에서 제외되고 적절한 치료를 받게 됩니다.

데이터 분석

20의 n은 범불안 장애 증상의 50% 감소가 n의 12(p =0.01)로 관찰된 이전 CES 연구에서 설정된 선례를 기반으로 선택되었습니다(Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). 우리는 연구에서 유사한 효과 크기를 기대합니다.

4. 기밀 유지

주제는 이름으로 언급되지 않습니다. 다른 의료 및 임상 기록과 마찬가지로 연구 기록은 법이 허용하는 범위 내에서 기밀로 유지됩니다. 이 연구 중에 얻은 모든 정보는 연구 직원, 기관 직원 또는 연방 및 뉴욕주 규제 담당자만 사용할 수 있습니다. 피험자의 동의 없이는 이 정보를 다시 공개할 수는 없지만 기밀 연구 기록에 접근할 수 있는 주법에 따라 권한을 가진 법적 옹호 단체가 있습니다. 모든 정보는 잠긴 파일에 저장되며 대상의 이름이나 그와 관련된 기타 식별 정보가 없습니다.

모든 데이터(서면 및 전자)는 코딩됩니다. 주제와 코드가 일치하는 마스터 목록은 연구 기록이나 컴퓨터 데이터베이스와 별도로 자물쇠와 열쇠로 보관되며 법이 허용하는 범위 내에서 연구 직원만 액세스할 수 있습니다. 이 프로젝트에 직접 관련된 직원만이 피험자의 이름과 코드 번호를 연결하는 마스터 목록에 액세스할 수 있습니다. 피험자의 이름 및 기타 개인 식별 정보는 병원의 파일 및 전자 보안 데이터베이스에 저장됩니다.