Uno studio singolo cieco sulla stimolazione elettrica cranica nel disturbo bipolare II

I. ASTRATTO

La stimolazione elettrica cranica (CES) è una tecnologia di stimolazione cerebrale non invasiva che utilizza una piccola corrente alternata (1-2 mA) applicata al cuoio capelluto per influenzare la funzione cerebrale. La forza della corrente è simile a quella utilizzata dalla stimolazione a corrente continua transcranica (tDCS); l'unica differenza è che nel caso di CES la corrente è alternata. Il CES è stato approvato dalla FDA per il trattamento della depressione, dell'ansia e dell'insonnia dal 1978. Il CES non è mai stato sottoposto al livello di revisione normativa ora richiesto per le nuove tecnologie perché era "edificato dal nonno" basato su un dispositivo precedente alle attuali normative FDA. Di conseguenza, sebbene centinaia di migliaia di persone siano state trattate con il CES sin dal suo sviluppo negli anni '50, le affermazioni sulla sua efficacia sono state in gran parte aneddotiche e gli studi sono stati ostacolati da uno scarso disegno dello studio e da un inadeguato accecamento. È importante studiare in condizioni ben controllate se questo prodotto, già ampiamente utilizzato, è veramente efficace. Questo studio esaminerà l'efficacia del CES nel trattamento della fase depressiva del disturbo bipolare II utilizzando un rigoroso disegno controllato. Sarà il primo studio sull'uso del CES nel disturbo bipolare II e il primo studio ben controllato sugli effetti antidepressivi del CES. Poiché il CES è già clinicamente disponibile e un gran numero di pazienti lo ha ricevuto (di solito come autotrattamento a domicilio), è importante condurre uno studio controllato randomizzato piuttosto che limitarsi a replicare i rapporti aneddotici che già esistono in letteratura.

II. PIANO DI RICERCA

1. Contesto e motivazione

   Stato normativo del CES

   Il CES è attualmente approvato dalla FDA e può essere commercializzato per il trattamento della depressione, dell'ansia e dell'insonnia. Lo stimolatore cranico Fisher-Wallace (modello SBL500-B), approvato dalla FDA per il trattamento di ansia, insonnia e depressione nel 1990 (approvazione 510K), utilizza 0,5-2 mA (milliampere) di correnti alternate a tre frequenze (15Hz , 500 Hz, 15.000 Hz) ed è lo stesso dispositivo dello stimolatore cranico Liss (modello SBL201-M), un dispositivo di classe III, commercializzato dagli anni '70 per il trattamento della depressione, dell'ansia e dell'insonnia.

   Stato delle prove sull'efficacia clinica del CES

   Sebbene il CES sia ampiamente utilizzato sia in Europa che negli Stati Uniti da oltre 50 anni; ci sono pochi studi ben controllati pubblicati che ne dimostrano l'efficacia. Il suo meccanismo d'azione è sconosciuto, sebbene recenti studi EEG suggeriscano un effetto sulle oscillazioni cerebrali (Marshall et al., 2006. Schröder et al., 2001). Sembra essere benigno e in letteratura non sono stati riportati eventi avversi ad eccezione di lieve mal di testa e formicolio sotto gli elettrodi.

   I risultati di una meta-analisi del 1992 della Harvard School of Public Health sull'efficacia del CES hanno concluso che gli studi pubblicati sul CES sono ostacolati da una progettazione dello studio scadente e da un accecamento inadeguato.

   Usando come gold standard uno studio controllato randomizzato che confrontava il CES con la finzione in doppio cieco, hanno rifiutato gli studi dell'ex Unione Sovietica, che erano solo incontrollati. Cercando studi sull'uomo in inglese hanno trovato 18 studi controllati randomizzati di CES vs. sham, utilizzando una varietà di dispositivi CES per trattare la depressione, l'ansia, la tossicodipendenza, l'insonnia, il mal di testa e il dolore. In questa analisi, non hanno analizzato le differenze nei parametri del segnale o nei regimi di trattamento.

   Scopo del presente studio

   Questo è uno studio in singolo cieco, randomizzato, controllato simulato per valutare l'efficacia del CES nel trattamento della fase depressiva nei pazienti con disturbo bipolare II. Questo sarà il primo studio ben controllato sul ruolo del CES nel trattamento della depressione, nonché il primo studio ben controllato sul ruolo del CES nel trattamento del disturbo bipolare II.

   Abbiamo deciso di concentrarci sulla depressione nel contesto del disturbo bipolare II perché è necessario aumentare il numero di trattamenti efficaci per la fase depressiva del disturbo bipolare II e identificare antidepressivi efficaci che non promuovano il passaggio alla mania. A tal fine, valuteremo il rischio di ipomania o mania utilizzando scale standardizzate. Da notare che non sono stati segnalati casi di ipomania o mania con CES. Inoltre, abbiamo voluto aumentare l'omogeneità del campione limitando lo studio ai pazienti bipolari II, e abbiamo quindi escluso il disturbo depressivo unipolare così come il disturbo bipolare I.

   Recluteremo 20 pazienti bipolari II di età compresa tra 18 e 85 anni che sono attualmente in una fase depressiva della loro malattia (saranno esclusi episodi misti e maniacali). Saranno assegnati in modo casuale a due gruppi: un gruppo placebo e un gruppo attivo, per le prime due settimane dello studio. Il dispositivo CES che utilizzeremo sarà lo stimolatore cranico Fisher-Wallace, che utilizza 1mA (milliampere) di corrente alternata in tre frequenze (5Hz, 500Hz e 15.000Hz). In questo studio, i pazienti riceveranno CES per 20 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana. I pazienti potranno rimanere sui loro farmaci per evitare il rischio per i soggetti ritirandoli dal farmaco, ma i dosaggi devono essere mantenuti stabili per almeno due settimane prima di entrare nello studio e per il primo mese dello studio.

2. Metodi di reclutamento

   I pazienti che potrebbero soddisfare i criteri di inclusione/esclusione saranno reclutati dalle unità di degenza e ambulatoriali presso il Beth Israel Medical Center tramite annunci su giornali e altri media o su segnalazione di un medico da siti che partecipano al registro. Anche i pazienti ambulatoriali saranno sottoposti a screening presso il Beth Israel Medical Center.

   Descrizione del campione

   Il reclutamento dei pazienti rifletterà i modelli di rinvio alla clinica ambulatoriale che partecipa allo studio. Data la distribuzione di genere nella prevalenza del disturbo bipolare II, si prevede che circa la metà del campione sarà di sesso femminile e l'altra metà sarà di sesso maschile. Si prevede che la composizione del campione sarà di circa l'80% caucasica, il 10% afroamericana, il 5% ispanica e il 5% asiatica o di altro gruppo etnico.

3. Procedure di studio

Screening, consenso informato

Gli investigatori esamineranno i pazienti in base ai criteri di inclusione / esclusione dopo aver ottenuto un consenso informato scritto e storie mediche e psichiatriche generali. Al momento dell'arruolamento, si otterranno una storia medica generale e esami fisici e neurologici completi, insieme all'analisi di laboratorio di screening del sangue e delle urine (per esclusioni mediche, screening dei farmaci e screening della gravidanza, se appropriato).

Durante il periodo di riferimento (dopo il consenso informato) ma prima del trattamento con il funzionamento fisico dei partecipanti al CES, verranno valutati il ​​benessere emotivo, la soddisfazione della vita, la depressione e i sintomi maniacali. E la documentazione dei trattamenti precedenti e attuali per i disturbi dell'umore; documentazione di altri farmaci e integratori/sostanze botaniche usati regolarmente, prescritti e da banco; e si otterrà la batteria neuropsicologica (descritta di seguito).

I pazienti verranno mantenuti allo stesso dosaggio del loro farmaco antidepressivo a partire da due settimane prima di entrare nello studio (quattro settimane per fluoxetina). Durante la fase I (due settimane) e la fase II (due settimane), ai pazienti verrà chiesto di mantenere stabili i loro farmaci e dosaggi. Nella fase III dello studio, i farmaci e i dosaggi possono essere aggiustati secondo necessità.

Registrazione EEG

Registreremo un EEG standard a 64 canali per cinque minuti prima della prima sessione CES e per cinque minuti dopo la prima sessione CES, nonché dopo l'ottava settimana per valutare gli effetti acuti ea lungo termine del CES sull'EEG. Agli elettrodi vengono concessi 25 minuti per stabilizzarsi e viene determinata una soglia di sensibilità CES per il paziente.

Fase I, fase di randomizzazione

I pazienti saranno randomizzati al CES attivo o al gruppo di controllo su base 1:1. Ai pazienti verrà chiesto in merito ai cambiamenti nello stato medico, all'assunzione di farmaci o caffeina o alcol, al cambiamento del ritmo del sonno prima dell'inizio delle procedure di studio ad ogni visita. Le sessioni del CES si svolgeranno 5 giorni a settimana per due settimane.

Sham CES viene eseguito attivando la corrente fino a quando il paziente avverte una sensazione di formicolio sul cuoio capelluto, quindi diminuendo la corrente appena sotto la soglia. Questa è la procedura fittizia descritta in letteratura.

Criteri per la prosecuzione/interruzione del trattamento (fase I):

Alla fine di ogni settimana, un valutatore in cieco somministrerà la Hamilton Depression Rating Scale (HRSD 17 item), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI). Alla fine della Fase 1, i pazienti saranno classificati in uno dei tre gruppi:

1. Remissione stabile: HRSD17 ≤ 7 alla fine della seconda settimana. Questi pazienti passano alla Fase 3 ed entrano nel follow-up naturalistico.
2. Non in miglioramento: diminuzione inferiore al 30% della scala di valutazione della depressione di Hamilton (HRSD) rispetto al basale. Questi pazienti passeranno al CES in aperto nella Fase II.
3. Miglioramento: riduzione del 30% o superiore dell'HRSD rispetto al basale. Questi pazienti saranno anche trasferiti per ricevere CES in aperto nella Fase II.

Fase II, sperimentazione open-crossover

La fase II è la fase in aperto in cui i soggetti riceveranno CES attivo per due settimane.

Fase III, Follow up naturalistico

È incluso un follow-up naturalistico di 2 mesi per tutti i partecipanti allo studio per esaminare se gli effetti antidepressivi del CES persistono oltre la fase acuta del trattamento attivo. I pazienti saranno mantenuti sui loro farmaci a meno che non sia clinicamente indicato il cambiamento di tipi e dosaggi di farmaci.

I pazienti saranno valutati settimanalmente, fino a 2 mesi (8 visite di follow-up). Le seguenti valutazioni verranno eseguite durante le visite di follow-up settimanali: sintomi di depressione e valutazione globale del funzionamento. I test neuropsicologici verranno eseguiti al basale, due settimane, quattro settimane e otto settimane.

Criteri di abbandono

Se un paziente ha un punteggio CGI Global Improvement di 6 o superiore (es. "Molto peggio" o "Molto peggio" rispetto al basale) sostenuti in 2 valutazioni, saranno ritirati dallo studio e indirizzati a un trattamento appropriato. Inoltre, se un paziente sviluppa sintomi psicotici, sviluppa intenti e/o piani suicidari acuti, ha bisogno di modificare o aumentare i farmaci psicotropi per trattare il peggioramento clinico, o richiede un ricovero psichiatrico ospedaliero o sviluppa sintomi maniacali; saranno ritirati dallo studio e indirizzati a trattamento appropriato.

Analisi dei dati

Un n di 20 è stato selezionato sulla base del precedente stabilito da un precedente studio CES in cui è stata osservata una riduzione del 50% dei sintomi GAD con un n di 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin e Feusner, 2008). Ci aspettiamo dimensioni dell'effetto simili nel nostro studio.

4. Riservatezza

I soggetti non saranno menzionati per nome. Le registrazioni della ricerca, come altre cartelle cliniche e mediche, saranno mantenute riservate nella misura consentita dalla legge. Qualsiasi informazione ottenuta durante questo studio sarà disponibile solo al personale di ricerca, al personale istituzionale o al personale normativo federale e dello Stato di New York. Esistono organizzazioni di difesa legale che hanno l'autorità ai sensi della legge statale di accedere a documenti di ricerca altrimenti riservati, sebbene non possano divulgare nuovamente queste informazioni senza il consenso del soggetto. Tutte le informazioni saranno archiviate in file bloccati e non avranno il nome del soggetto o altre informazioni identificative ad esso associate.

Tutti i dati (scritti ed elettronici) saranno codificati. Un elenco master che abbina l'argomento con i codici sarà tenuto sotto chiave, separato da qualsiasi archivio di ricerca o database informatico, con accesso limitato al personale di ricerca, nella misura consentita dalla legge. Solo il personale direttamente coinvolto in questo progetto avrà accesso all'elenco principale che collega il nome del soggetto ai numeri di codice. Il nome del soggetto e altre informazioni di identificazione personale saranno archiviate in file e in un database protetto elettronicamente presso l'ospedale.