En enkelt blind undersøgelse af kraniel elektrisk stimulering ved bipolar II lidelse

I. ABSTRAKT

Kraniel elektrisk stimulation (CES) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknologi, der bruger en lille vekselstrøm (1-2mA) påført hovedbunden for at påvirke hjernens funktion. Strømstyrken svarer til den, der anvendes ved transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS); den eneste forskel er, at i tilfælde af CES er strømmen vekslende. CES har været FDA-sanktioneret til behandling af depression, angst og søvnløshed siden 1978. CES blev aldrig udsat for det niveau af lovgivningsmæssig gennemgang, der nu kræves for nye teknologier, fordi det var "bedstefar-ed" baseret på en enhed, der var forud for de nuværende FDA-regler. Som en konsekvens heraf, selvom hundredtusindvis af mennesker er blevet behandlet med CES siden dets udvikling i 1950'erne, har påstande om dets effektivitet stort set været anekdotiske, og undersøgelserne er blevet hæmmet af dårligt studiedesign og utilstrækkelig blinding. Det er vigtigt at undersøge under velkontrollerede forhold, om dette produkt, der allerede er i udbredt brug, virkelig er effektivt. Denne undersøgelse vil undersøge effektiviteten af ​​CES til behandling af den depressive fase af bipolar II lidelse ved hjælp af et strengt kontrolleret design. Det vil være den første undersøgelse af brugen af ​​CES ved bipolar II lidelse, og den første velkontrollerede undersøgelse af de antidepressive virkninger af CES. Fordi CES allerede er klinisk tilgængelig, og et stort antal patienter har modtaget det (normalt som en hjemmebehandling, selvbehandling), er det vigtigt at udføre et randomiseret kontrolleret forsøg i stedet for blot at replikere de anekdotiske rapporter, der allerede findes i litteraturen.

II. FORSKNINGSPLAN

1. Baggrund og begrundelse

   Regulatorisk status for CES

   CES er i øjeblikket FDA-sanktioneret og kan markedsføres til behandling af depression, angst og søvnløshed. Fisher-Wallace Cranial Stimulator (model SBL500-B), som blev FDA-godkendt til behandling af angst, søvnløshed og depression i 1990 (510K godkendelse), bruger 0,5-2 mA (milliampere) vekselstrøm i tre frekvenser (15Hz) , 500 Hz, 15.000 Hz) og er den samme enhed som Liss Cranial Stimulator (model SBL201-M), en klasse III enhed, som har været markedsført siden 1970'erne til behandling af depression, angst og søvnløshed.

   Status for evidensen om CES's kliniske effektivitet

   Selvom CES har været udbredt i både Europa og USA i mere end 50 år; der er få velkontrollerede undersøgelser offentliggjort, som viser dets effektivitet. Dens virkningsmekanisme er ukendt, selvom nyere EEG-undersøgelser tyder på en effekt på hjerneoscillationer (Marshall et al., 2006. Schroeder et al., 2001). Det ser ud til at være godartet, og der er ikke rapporteret bivirkninger i litteraturen bortset fra let hovedpine og prikken under elektroderne.

   Resultaterne af en metaanalyse fra 1992 af Harvard School of Public Health af effektiviteten af ​​CES konkluderede, at offentliggjorte undersøgelser om CES er hæmmet af dårligt undersøgelsesdesign og utilstrækkelig blinding.

   Ved at bruge som deres guldstandard et randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenlignede CES med sham på en dobbeltblind måde, afviste de undersøgelser fra det tidligere Sovjetunionen, som kun var ukontrollerede. Ved at søge i menneskelige undersøgelser på engelsk fandt de 18 randomiserede kontrollerede forsøg med CES vs. sham, der brugte en række CES-enheder til at behandle depression, angst, stofmisbrug, søvnløshed, hovedpine og smerte. I denne analyse analyserede de ikke forskelle i signalparametre eller behandlingsregimer.

   Formålet med nærværende undersøgelse

   Dette er et enkeltblindt, randomiseret, sham-kontrolleret studie for at evaluere effektiviteten af ​​CES til behandling af den depressive fase hos patienter med bipolar II lidelse. Dette vil være den første velkontrollerede undersøgelse af CES's rolle i behandling af depression såvel som den første velkontrollerede undersøgelse af CES's rolle i behandlingen af ​​bipolar II lidelse.

   Vi besluttede at fokusere på depression i forbindelse med bipolar II lidelse, fordi der er behov for at øge antallet af effektive behandlinger til den depressive fase af bipolar II lidelse, og for at identificere effektive antidepressiva, der ikke fremmer et skifte til mani. Til dette formål vil vi vurdere risikoen for hypomani eller mani ved hjælp af standardiserede skalaer. Det skal bemærkes, at der ikke har været rapporteret tilfælde af hypomani eller mani med CES. Desuden ønskede vi at øge prøvehomogeniteten ved at begrænse undersøgelsen til bipolar II-patienter og har derfor udelukket unipolar depressiv lidelse såvel som bipolar I-lidelse.

   Vi rekrutterer 20 bipolar II-patienter i alderen 18-85 år, som i øjeblikket er i en depressiv fase af deres sygdom (blandede og maniske episoder vil blive udelukket). De vil blive tilfældigt fordelt i to grupper: en placebogruppe og en aktiv gruppe i de første to uger af undersøgelsen. CES-enheden, som vi vil bruge, vil være Fisher-Wallace Cranial Stimulator, som bruger 1mA (milliampere) vekselstrøm i tre frekvenser (5Hz, 500Hz og 15.000Hz). I denne undersøgelse vil patienter modtage CES i 20 minutter om dagen, fem dage om ugen. Patienter vil være i stand til at forblive på deres medicin for at undgå risikoen for forsøgspersoner ved at trække dem fra medicinen, men doseringerne skal holdes stabile i mindst to uger før indtræden i undersøgelsen og i den første måned af undersøgelsen.

2. Rekrutteringsmetoder

   Patienter, der sandsynligvis opfylder inklusions-/eksklusionskriterier, vil blive rekrutteret fra de indlagte og ambulante afdelinger på Beth Israel Medical Center via annoncer i aviser og andre medier eller ved henvisning fra læger fra websteder, der deltager i registret. Ambulante patienter vil også blive screenet på Beth Israel Medical Center.

   Eksempelbeskrivelse

   Patientrekruttering vil afspejle henvisningsmønstrene til det ambulatorium, der deltager i undersøgelsen. I betragtning af kønsfordelingen i forekomsten af ​​bipolar II lidelse forventes det, at cirka halvdelen af ​​stikprøvestørrelsen vil være kvinder og halvdelen vil være mænd. Det forventes, at prøvesammensætningen vil være cirka 80 % kaukasiske, 10 % afroamerikanere, 5 % latinamerikanske og 5 % asiatiske eller anden etnisk gruppe.

3. Studieprocedurer

Screening, informeret samtykke

Efterforskere vil screene patienter baseret på inklusions-/udelukkelseskriterierne, efter at et skriftligt informeret samtykke og generel medicinsk og psykiatrisk historie er indhentet. Ved indskrivningen vil der blive indhentet en generel sygehistorie og omfattende fysiske og neurologiske undersøgelser sammen med screening laboratorieanalyse af blod og urin (for medicinske udelukkelser, lægemiddelscreening og graviditetsscreening, hvis det er relevant).

I basisperioden (efter informeret samtykke), men før behandling med CES vil deltagernes fysiske funktion, følelsesmæssige velvære, livstilfredshed, depression og maniske symptomer blive vurderet. Og dokumentation af tidligere og aktuelle behandlinger af humørsygdomme; dokumentation af andre regelmæssigt anvendte, ordinerede og håndkøbsmedicinske lægemidler og kosttilskud/botaniske produkter; og det neuropsykologiske batteri (beskrevet nedenfor) vil blive anskaffet.

Patienterne vil blive fastholdt på den samme dosis af deres antidepressive medicin begyndende to uger før de går ind i undersøgelsen (fire uger for fluoxetin). I fase I (to uger) og fase II (to uger) vil patienterne blive bedt om at holde deres medicin og dosering stabile. I fase III af undersøgelsen kan medicin og doseringer justeres efter behov.

EEG optagelse

Vi vil optage et standard 64-kanals EEG i fem minutter før den første CES-session og i fem minutter efter den første CES-session, såvel som efter den 8. uge for at evaluere akutte og langsigtede virkninger af CES på EEG. Elektroderne får 25 minutter til at stabilisere sig, og en CES-sensationstærskel bestemmes for patienten.

Fase I, Randomiseringsfase

Patienter vil blive randomiseret til enten den aktive CES- eller kontrolgruppe på 1:1-basis. Patienterne vil blive spurgt om ændringer i medicinsk tilstand, medicin eller koffein- eller alkoholindtag, ændring i søvnmønstre, før de påbegynder undersøgelsesprocedurer ved hvert besøg. CES-sessioner vil blive udført 5 dage om ugen i to uger.

Sham CES udføres ved at tænde for strømmen, indtil patienten oplever en prikkende fornemmelse i hovedbunden, og derefter reducere strømmen til lige under tærskelværdien. Dette er den falske procedure, der er beskrevet i litteraturen.

Kriterier for behandlingsfortsættelse/seponering (fase I):

I slutningen af ​​hver uge vil en blindet vurderer administrere Hamilton Depression Rating Scale (HRSD 17 item), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI). I slutningen af ​​fase 1 vil patienter blive klassificeret i en af ​​tre grupper:

1. Stabil remission: HRSD17 ≤ 7 i slutningen af ​​anden uge. Disse patienter går til fase 3 og går i naturalistisk opfølgning.
2. Ikke-forbedrende: Mindre end 30 % fald i Hamilton Depression Rating Scale (HRSD) fra baseline. Disse patienter vil blive krydset over til den åbne CES i fase II.
3. Forbedring: 30 % eller større fald i HRSD fra baseline. Disse patienter vil også blive krydset over for at modtage open label CES i fase II.

Fase II, Open-Crossover-forsøg

Fase II er den åbne fase, hvor forsøgspersoner vil modtage aktiv CES i to uger.

Fase III, Naturalistisk opfølgning

2-måneders naturalistisk opfølgning for alle studiedeltagere er inkluderet for at undersøge, om antidepressive virkninger af CES varer ved ud over den akutte, aktive behandlingsfase. Patienterne vil blive fastholdt på deres medicin, medmindre ændring af medicintype og -dosering er klinisk indiceret.

Patienter vil blive vurderet ugentligt i op til 2 måneder (8 opfølgningsbesøg). Følgende vurderinger vil blive udført ved de ugentlige opfølgningsbesøg: symptomer på depression og global vurdering af funktion. Neuropsykologisk testning vil blive udført ved baseline, to uger, fire uger og otte uger.

Frafaldskriterier

Hvis en patient har en CGI Global Improvement-score på 6 eller højere (dvs. "Meget værre" eller "meget værre" sammenlignet med baseline) opretholdt på tværs af 2 vurderinger, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen og henvist til passende behandling. Derudover, hvis en patient udvikler psykotiske symptomer, udvikler akutte suicidal hensigter og/eller plan, har brug for at psykotrope medicin skal ændres eller øges for at behandle klinisk forværring, eller kræver indlæggelse i psykiatrisk indlæggelse eller udvikler maniske symptomer; de vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen og henvist til passende behandling.

Dataanalyse

En n på 20 blev udvalgt baseret på præcedensen fra et tidligere CES-studie, hvor en 50 % reduktion i GAD-symptomer blev observeret med en n på 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). Vi forventer en lignende effektstørrelse i vores undersøgelse.

4. Fortrolighed

Emner vil ikke blive nævnt ved navn. Forskningsjournaler vil ligesom andre medicinske og kliniske optegnelser blive holdt fortrolige i det omfang, loven tillader det. Enhver information, der er opnået i løbet af denne undersøgelse, vil kun være tilgængelig for forskningspersonalet, institutionelt personale eller for det føderale og New York State regulatoriske personale. Der er juridiske fortalervirksomheder, der har beføjelse i henhold til statslovgivningen til at få adgang til ellers fortrolige forskningsregistre, selvom de ikke kan videregive disse oplysninger uden forsøgspersonens samtykke. Alle oplysninger vil blive gemt i låste filer og vil ikke have emnets navn eller andre identificerende oplysninger tilknyttet.

Alle data (skriftlige og elektroniske) vil blive kodet. En masterliste, der matcher emnet med koder, vil blive opbevaret under lås og slå, adskilt fra eventuelle forskningsregistre eller computerdatabasen, med adgang begrænset til forskningspersonale, i det omfang loven tillader det. Kun medarbejdere, der er direkte involveret i dette projekt, vil have adgang til masterlisten, der knytter emnets navn til kodenumre. Forsøgspersonens navn og andre personlige identifikationsoplysninger vil blive opbevaret i filer og i en elektronisk sikker database på hospitalet.