Een enkelblinde studie van craniale elektrische stimulatie bij bipolaire II-stoornis

I. SAMENVATTING

Craniale elektrische stimulatie (CES) is een niet-invasieve hersenstimulatietechnologie die een kleine wisselstroom (1-2mA) op de hoofdhuid gebruikt om de hersenfunctie te beïnvloeden. De sterkte van de stroom is vergelijkbaar met die van transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS); het enige verschil is dat bij CES de stroom wisselend is. CES is sinds 1978 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van depressie, angst en slapeloosheid. CES is nooit onderworpen aan het niveau van regelgevende toetsing dat nu vereist is voor nieuwe technologieën, omdat het "grootvader-ed" was op basis van een apparaat dat ouder was dan de huidige FDA-regelgeving. Als gevolg hiervan zijn, hoewel honderdduizenden mensen met CES zijn behandeld sinds de ontwikkeling ervan in de jaren 1950, de beweringen over de effectiviteit ervan grotendeels anekdotisch en werden de studies belemmerd door een slechte onderzoeksopzet en onvoldoende blindering. Het is belangrijk om onder goed gecontroleerde omstandigheden te onderzoeken of dit product, dat al wijdverbreid wordt gebruikt, echt effectief is. Deze studie zal de werkzaamheid van CES onderzoeken bij de behandeling van de depressieve fase van bipolaire II-stoornis met behulp van een rigoureus gecontroleerd ontwerp. Het wordt de eerste studie naar het gebruik van CES bij bipolaire II-stoornis en de eerste goed gecontroleerde studie naar de antidepressieve effecten van CES. Omdat CES al klinisch beschikbaar is en grote aantallen patiënten het hebben gekregen (meestal als zelfbehandeling thuis), is het belangrijk om een ​​gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren in plaats van louter de anekdotische rapporten die al in de literatuur bestaan, te repliceren.

II. ONDERZOEKSPLAN

1. Achtergrond en grondgedachte

   Regelgevende status van CES

   CES is momenteel goedgekeurd door de FDA en kan op de markt worden gebracht voor de behandeling van depressie, angst en slapeloosheid. De Fisher-Wallace Cranial Stimulator (model SBL500-B), die in 1990 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van angst, slapeloosheid en depressie (510K-goedkeuring), gebruikt 0,5-2 mA (milliampère) wisselstroom in drie frequenties (15 Hz , 500 Hz, 15.000 Hz) en is hetzelfde apparaat als de Liss Cranial Stimulator (model SBL201-M), een klasse III-apparaat dat sinds de jaren '70 op de markt is gebracht voor de behandeling van depressie, angst en slapeloosheid.

   Stand van het bewijs over de klinische werkzaamheid van CES

   Hoewel CES al meer dan 50 jaar op grote schaal wordt gebruikt in zowel Europa als de Verenigde Staten; er zijn weinig goed gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd die de werkzaamheid ervan aantonen. Het werkingsmechanisme is onbekend, hoewel recente EEG-onderzoeken een effect op hersenoscillaties suggereren (Marshall et al., 2006. Schröder et al., 2001). Het lijkt goedaardig te zijn en er zijn geen bijwerkingen gemeld in de literatuur, behalve lichte hoofdpijn en tintelingen onder de elektroden.

   De resultaten van een meta-analyse uit 1992 door de Harvard School of Public Health van de effectiviteit van CES concludeerden dat gepubliceerde studies over CES worden gehinderd door een slecht onderzoeksontwerp en onvoldoende blindering.

   Met als gouden standaard een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin CES op een dubbelblinde manier met schijnvertoning werd vergeleken, verwierpen ze onderzoeken uit de voormalige Sovjet-Unie, die alleen ongecontroleerd waren. Bij het doorzoeken van menselijke studies in het Engels vonden ze 18 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van CES versus schijnvertoning, waarbij verschillende CES-apparaten werden gebruikt om depressie, angst, drugsverslaving, slapeloosheid, hoofdpijn en pijn te behandelen. In deze analyse analyseerden ze geen verschillen in signaalparameters of behandelingsregimes.

   Doel van de huidige studie

   Dit is een enkelblinde, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde studie om de werkzaamheid van CES te evalueren bij de behandeling van de depressieve fase bij patiënten met een bipolaire II-stoornis. Dit zal de eerste goed gecontroleerde studie zijn naar de rol van CES bij de behandeling van depressie, evenals de eerste goed gecontroleerde studie naar de rol van CES bij de behandeling van bipolaire II-stoornis.

   We hebben besloten om ons te concentreren op depressie in de context van bipolaire II-stoornis, omdat er behoefte is aan meer effectieve behandelingen voor de depressieve fase van bipolaire II-stoornis en aan het identificeren van effectieve antidepressiva die geen overgang naar manie bevorderen. Hiertoe beoordelen we het risico op hypomanie of manie met behulp van gestandaardiseerde schalen. Merk op dat er geen gevallen van hypomanie of manie met CES zijn gemeld. Bovendien wilden we de homogeniteit van de steekproef vergroten door de studie te beperken tot bipolaire II-patiënten, en daarom hebben we zowel unipolaire depressieve stoornis als bipolaire I-stoornis uitgesloten.

   We zullen 20 bipolaire II-patiënten van 18-85 jaar rekruteren die zich momenteel in een depressieve fase van hun ziekte bevinden (gemengde en manische episodes worden uitgesloten). Ze zullen gedurende de eerste twee weken van de studie willekeurig worden toegewezen aan twee groepen: een placebogroep en een actieve groep. Het CES-apparaat dat we zullen gebruiken, is de Fisher-Wallace Cranial Stimulator, die 1mA (milliampère) wisselstroom gebruikt in drie frequenties (5Hz, 500Hz en 15.000Hz). In deze studie krijgen patiënten CES gedurende 20 minuten per dag, vijf dagen per week. Patiënten kunnen hun medicijnen blijven gebruiken om het risico voor de proefpersonen te vermijden door hen de medicatie te ontzeggen, maar de doseringen moeten stabiel worden gehouden gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek en gedurende de eerste maand van het onderzoek.

2. Wervingsmethoden

   Patiënten die waarschijnlijk aan de inclusie-/uitsluitingscriteria zullen voldoen, zullen worden gerekruteerd uit de intramurale en poliklinische afdelingen van het Beth Israel Medical Center via advertenties in kranten en andere media, of door verwijzing van een arts van sites die deelnemen aan het register. Poliklinische patiënten zullen ook worden gescreend in het Beth Israel Medical Center.

   Voorbeeld beschrijving

   De werving van patiënten weerspiegelt de verwijzingspatronen naar de polikliniek die aan het onderzoek deelneemt. Gezien de geslachtsverdeling in de prevalentie van bipolaire II-stoornis, wordt verwacht dat ongeveer de helft van de steekproefomvang vrouw zal zijn en de helft man. Verwacht wordt dat de samenstelling van de steekproef ongeveer 80% blank, 10% Afro-Amerikaans, 5% Latijns-Amerikaans en 5% Aziatisch of een andere etnische groep zal zijn.

3. Studie Procedures

Screening, geïnformeerde toestemming

Onderzoekers zullen patiënten screenen op basis van de opname-/uitsluitingscriteria na schriftelijke geïnformeerde toestemming en algemene medische en psychiatrische voorgeschiedenis. Bij inschrijving zullen een algemene medische geschiedenis en uitgebreide fysieke en neurologische onderzoeken worden verkregen, samen met screeninglaboratoriumanalyse van bloed en urine (voor medische uitsluitingen, drugsscreening en zwangerschapsscreening indien van toepassing).

Tijdens de basislijnperiode (na geïnformeerde toestemming) maar voorafgaand aan de behandeling met CES-deelnemers zullen het fysieke functioneren, het emotionele welzijn, de tevredenheid met het leven, depressie en manische symptomen worden beoordeeld. En documentatie van eerdere en huidige behandelingen voor stemmingsstoornissen; documentatie van andere regelmatig gebruikte, voorgeschreven en vrij verkrijgbare medicijnen en supplementen/botanische producten; en de neuropsychologische batterij (hieronder beschreven) zal worden verkregen.

Patiënten zullen op dezelfde dosering van hun antidepressiva worden gehouden vanaf twee weken voordat ze aan het onderzoek beginnen (vier weken voor fluoxetine). Tijdens fase I (twee weken) en fase II (twee weken) wordt patiënten gevraagd hun medicatie en dosering stabiel te houden. In fase III van de studie kunnen medicijnen en doseringen naar behoefte worden aangepast.

EEG-opname

We zullen een standaard 64-kanaals EEG opnemen gedurende vijf minuten vóór de eerste CES-sessie en gedurende vijf minuten na de eerste CES-sessie, evenals na de 8e week om acute en langetermijneffecten van CES op EEG te evalueren. De elektroden krijgen 25 minuten de tijd om te stabiliseren en er wordt een CES-sensatiedrempel bepaald voor de patiënt.

Fase I, Randomisatiefase

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar de actieve CES-groep of naar de controlegroep. Patiënten zullen bij elk bezoek worden gevraagd naar veranderingen in medische toestand, medicatie of cafeïne- of alcoholinname, verandering in slaappatroon voorafgaand aan de studieprocedures. CES-sessies worden gedurende twee weken vijf dagen per week uitgevoerd.

Sham CES wordt uitgevoerd door de stroom aan te zetten totdat de patiënt een tintelend gevoel op de hoofdhuid ervaart, en vervolgens de stroom te verlagen tot net onder de drempelwaarde. Dit is de in de literatuur beschreven schijnprocedure.

Criteria voor voortzetting/stopzetting van de behandeling (Fase I):

Aan het einde van elke week zal een geblindeerde beoordelaar de Hamilton Depression Rating Scale (HRSD 17 item), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI) afnemen. Aan het einde van fase 1 worden patiënten ingedeeld in een van de volgende drie groepen:

1. Stabiele remissie: HRSD17 ≤ 7 aan het einde van de tweede week. Deze patiënten gaan naar fase 3 en gaan naar een naturalistische follow-up.
2. Niet verbeterend: Minder dan 30% afname in de Hamilton Depression Rating Scale (HRSD) ten opzichte van baseline. Deze patiënten zullen in fase II worden overgezet naar de open-label CES.
3. Verbetering: 30% of meer afname van de HRSD ten opzichte van baseline. Deze patiënten zullen ook worden overgezet naar open-label CES in fase II.

Fase II, Open-Crossover-proef

Fase II is de open-labelfase waarin proefpersonen gedurende twee weken actieve CES krijgen.

Fase III, Naturalistische follow-up

Een naturalistische follow-up van 2 maanden voor alle deelnemers aan de studie is inbegrepen om te onderzoeken of de antidepressieve effecten van CES aanhouden na de acute, actieve behandelingsfase. Patiënten zullen op hun medicijnen worden gehouden, tenzij het wijzigen van soorten en doseringen van medicatie klinisch geïndiceerd is.

Patiënten worden wekelijks beoordeeld, tot 2 maanden (8 vervolgbezoeken). De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd tijdens de wekelijkse follow-upbezoeken: symptomen van depressie en globale beoordeling van het functioneren. Neuropsychologisch onderzoek vindt plaats bij aanvang, twee weken, vier weken en acht weken.

Criteria voor uitval

Als een patiënt een CGI Global Improvement-score van 6 of hoger heeft (d.w.z. "Veel Erger" of "Zeer Veel Slechter" in vergelijking met de uitgangswaarde) aanhoudend gedurende 2 beoordelingen, zullen ze uit het onderzoek worden teruggetrokken en worden doorverwezen naar de juiste behandeling. Bovendien, als een patiënt psychotische symptomen ontwikkelt, acute suïcidale intenties en/of plannen ontwikkelt, psychotrope medicatie moet worden gewijzigd of verhoogd om klinische verslechtering te behandelen, of psychiatrische opname in een ziekenhuis vereist, of manische symptomen ontwikkelt; ze zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken en worden doorverwezen naar een passende behandeling.

Gegevensanalyse

Een n van 20 werd geselecteerd op basis van het precedent dat werd geschapen door een eerder CES-onderzoek waar een vermindering van 50% van GAS-symptomen werd waargenomen met een n van 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). We verwachten een vergelijkbare effectgrootte in ons onderzoek.

4. Vertrouwelijkheid

Onderwerpen worden niet bij naam genoemd. Onderzoeksdossiers zullen, net als andere medische en klinische dossiers, vertrouwelijk worden gehouden voor zover toegestaan ​​door de wet. Alle informatie die tijdens deze studie wordt verkregen, is alleen beschikbaar voor onderzoekspersoneel, institutioneel personeel of regelgevend personeel van de federale overheid en de staat New York. Er zijn organisaties voor juridische belangenbehartiging die krachtens de staatswet de bevoegdheid hebben om anderszins vertrouwelijke onderzoeksdossiers in te zien, hoewel ze deze informatie niet opnieuw openbaar kunnen maken zonder toestemming van de proefpersoon. Alle informatie wordt opgeslagen in vergrendelde bestanden en heeft geen naam van het onderwerp of enige andere identificerende informatie die eraan is gekoppeld.

Alle gegevens (schriftelijk en elektronisch) worden gecodeerd. Een hoofdlijst die overeenkomt met het onderwerp met codes zal achter slot en grendel worden bewaard, gescheiden van onderzoeksdossiers of de computerdatabase, met toegang beperkt tot onderzoekspersoneel, voor zover toegestaan ​​door de wet. Alleen medewerkers die direct betrokken zijn bij dit project hebben toegang tot de hoofdlijst die de naam van de proefpersoon koppelt aan codenummers. De naam van de proefpersoon en andere persoonlijk identificeerbare informatie worden opgeslagen in bestanden en in een elektronisch beveiligde database in het ziekenhuis.