Un estudio simple ciego de estimulación eléctrica craneal en el trastorno bipolar II

I. RESUMEN

La estimulación eléctrica craneal (CES) es una tecnología de estimulación cerebral no invasiva que utiliza una pequeña corriente alterna (1-2 mA) aplicada al cuero cabelludo para afectar la función cerebral. La fuerza de la corriente es similar a la utilizada por la estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS); la única diferencia es que en el caso de CES la corriente es alterna. CES ha sido sancionado por la FDA para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el insomnio desde 1978. CES nunca estuvo sujeto al nivel de revisión regulatoria que ahora se requiere para las nuevas tecnologías porque estaba "exento" basado en un dispositivo anterior a las regulaciones actuales de la FDA. Como consecuencia, aunque cientos de miles de personas han sido tratadas con CES desde su desarrollo en la década de 1950, las afirmaciones sobre su eficacia han sido en gran medida anecdóticas y los estudios se han visto obstaculizados por un diseño de estudio deficiente y un cegamiento inadecuado. Es importante estudiar bajo condiciones bien controladas si este producto, ya de uso generalizado, es realmente efectivo. Este estudio examinará la eficacia de CES en el tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar II utilizando un diseño controlado riguroso. Será el primer estudio del uso de CES en el trastorno bipolar II y el primer estudio bien controlado de los efectos antidepresivos de CES. Debido a que CES ya está clínicamente disponible y un gran número de pacientes lo han recibido (generalmente como un autotratamiento en el hogar), es importante realizar un ensayo controlado aleatorio en lugar de simplemente replicar los informes anecdóticos que ya existen en la literatura.

II. PLAN DE INVESTIGACIÓN

1. Antecedentes y Justificación

   Estado regulatorio del CES

   Actualmente, CES está aprobado por la FDA y puede comercializarse para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el insomnio. El estimulador craneal Fisher-Wallace (modelo SBL500-B), aprobado por la FDA para el tratamiento de la ansiedad, el insomnio y la depresión en 1990 (aprobación 510K), utiliza 0,5-2 mA (miliamperios) de corriente alterna en tres frecuencias (15 Hz , 500 Hz, 15.000 Hz) y es el mismo dispositivo que el estimulador craneal Liss (modelo SBL201-M), un dispositivo de clase III, que se comercializa desde la década de 1970 para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el insomnio.

   Estado de la evidencia sobre la eficacia clínica de CES

   Aunque CES se ha utilizado ampliamente tanto en Europa como en los Estados Unidos durante más de 50 años; hay pocos estudios bien controlados publicados que demuestren su eficacia. Se desconoce su mecanismo de acción, aunque estudios EEG recientes sugieren un efecto sobre las oscilaciones cerebrales (Marshall et al., 2006. Schroeder et al., 2001). Parece ser benigno y no se han informado eventos adversos en la literatura excepto por un leve dolor de cabeza y hormigueo debajo de los electrodos.

   Los resultados de un metanálisis de 1992 realizado por la Escuela de Salud Pública de Harvard sobre la eficacia de CES concluyeron que los estudios publicados sobre CES se ven obstaculizados por un diseño de estudio deficiente y un cegamiento inadecuado.

   Utilizando como estándar de oro un ensayo controlado aleatorizado que comparaba CES con simulacro de manera doble ciego, rechazaron los estudios de la antigua Unión Soviética, que solo no estaban controlados. Al buscar estudios en humanos en inglés, encontraron 18 ensayos controlados aleatorios de CES versus simulacros, utilizando una variedad de dispositivos CES para tratar la depresión, la ansiedad, la adicción a las drogas, el insomnio, el dolor de cabeza y el dolor. En este análisis, no analizaron las diferencias en los parámetros de señal o los regímenes de tratamiento.

   Propósito del presente estudio

   Este es un estudio controlado simulado, aleatorizado, simple ciego para evaluar la eficacia de CES en el tratamiento de la fase depresiva en pacientes con trastorno bipolar II. Este será el primer estudio bien controlado del papel de CES en el tratamiento de la depresión, así como el primer estudio bien controlado del papel de CES en el tratamiento del trastorno bipolar II.

   Decidimos centrarnos en la depresión en el contexto del trastorno bipolar II porque existe la necesidad de aumentar el número de tratamientos efectivos para la fase depresiva del trastorno bipolar II e identificar antidepresivos efectivos que no promuevan un cambio a la manía. Para ello evaluaremos el riesgo de hipomanía o manía mediante escalas estandarizadas. Es de destacar que no se han informado casos de hipomanía o manía con CES. Además, queríamos aumentar la homogeneidad de la muestra limitando el estudio a pacientes bipolares II y, por lo tanto, hemos excluido el trastorno depresivo unipolar así como el trastorno bipolar I.

   Reclutaremos a 20 pacientes bipolares II de entre 18 y 85 años que se encuentren actualmente en una fase depresiva de su enfermedad (se excluirán los episodios mixtos y maníacos). Serán asignados al azar a dos grupos: un grupo de placebo y un grupo activo, durante las dos primeras semanas del estudio. El dispositivo CES que utilizaremos será el estimulador craneal Fisher-Wallace, que utiliza 1 mA (miliamperios) de corriente alterna en tres frecuencias (5 Hz, 500 Hz y 15 000 Hz). En este estudio, los pacientes recibirán CES durante 20 minutos al día, cinco días a la semana. Los pacientes podrán seguir tomando sus medicamentos para evitar el riesgo para los sujetos al retirarlos de la medicación, pero las dosis deben mantenerse estables durante al menos dos semanas antes de ingresar al estudio y durante el primer mes del estudio.

2. Métodos de Reclutamiento

   Los pacientes que probablemente cumplan con los criterios de inclusión/exclusión serán reclutados de las unidades de pacientes hospitalizados y ambulatorios del Beth Israel Medical Center a través de anuncios en periódicos y otros medios, o por referencia médica de los sitios que participan en el registro. Los pacientes ambulatorios también serán evaluados en Beth Israel Medical Center.

   Descripción de la muestra

   El reclutamiento de pacientes reflejará los patrones de derivación a la clínica ambulatoria que participa en el estudio. Dada la distribución por sexos en la prevalencia del trastorno bipolar II, se espera que aproximadamente la mitad del tamaño de la muestra sean mujeres y la otra mitad hombres. Se espera que la composición de la muestra sea de aproximadamente 80 % caucásicos, 10 % afroamericanos, 5 % hispanos y 5 % asiáticos u otros grupos étnicos.

3. Procedimientos de estudio

Detección, consentimiento informado

Los investigadores evaluarán a los pacientes según los criterios de inclusión/exclusión después de obtener un consentimiento informado por escrito y los antecedentes médicos y psiquiátricos generales. En el momento de la inscripción, se obtendrá un historial médico general y exámenes físicos y neurológicos completos, junto con análisis de laboratorio de detección de sangre y orina (para exclusiones médicas, detección de drogas y detección de embarazo, si corresponde).

Durante el período de referencia (después del consentimiento informado), pero antes del tratamiento con CES, se evaluará el funcionamiento físico, el bienestar emocional, la satisfacción con la vida, la depresión y los síntomas maníacos de los participantes. Y documentación de tratamientos de trastornos del estado de ánimo anteriores y actuales; documentación de otros medicamentos y suplementos/botánicos de uso regular, recetados y de venta libre; y se obtendrá la batería neuropsicológica (descrita a continuación).

Se mantendrá a los pacientes con la misma dosis de su medicación antidepresiva desde dos semanas antes de ingresar al estudio (cuatro semanas para la fluoxetina). Durante la fase I (dos semanas) y la fase II (dos semanas), se les pedirá a los pacientes que mantengan sus medicamentos y dosis estables. En la fase III del estudio, los medicamentos y las dosis pueden ajustarse según sea necesario.

registro de EEG

Registraremos un EEG estándar de 64 canales durante cinco minutos antes de la primera sesión de CES y durante cinco minutos después de la primera sesión de CES, así como después de la octava semana para evaluar los efectos agudos y a largo plazo de CES en EEG. Se dan 25 minutos a los electrodos para que se estabilicen y se determina un umbral de sensación CES para el paciente.

Fase I, Fase de Aleatorización

Los pacientes serán asignados aleatoriamente al CES activo o al grupo de control en una proporción de 1:1. Se preguntará a los pacientes sobre los cambios en el estado médico, la medicación o la ingesta de cafeína o alcohol, cambios en los patrones de sueño antes de comenzar los procedimientos del estudio en cada visita. Las sesiones de CES se realizarán 5 días a la semana durante dos semanas.

El CES simulado se realiza encendiendo la corriente hasta que el paciente experimenta una sensación de hormigueo en el cuero cabelludo y luego disminuyendo la corriente justo por debajo del umbral. Este es el procedimiento simulado descrito en la literatura.

Criterios para la Continuación/Discontinuación del Tratamiento (Fase I):

Al final de cada semana, un evaluador cegado administrará la escala de calificación de depresión de Hamilton (elemento HRSD 17), la evaluación global del funcionamiento (GAF), la impresión clínica global (CGI). Al final de la Fase 1, los pacientes se clasificarán en uno de tres grupos:

1. Remisión estable: HRSD17 ≤ 7 al final de la segunda semana. Estos pacientes pasan a la Fase 3 y entran en seguimiento naturalista.
2. No mejora: Menos del 30% de disminución en la escala de calificación de depresión de Hamilton (HRSD) desde el inicio. Estos pacientes se cruzarán al CES de etiqueta abierta en la Fase II.
3. Mejorando: 30% o más de disminución en el HRSD desde el inicio. Estos pacientes también se cruzarán para recibir CES de etiqueta abierta en la Fase II.

Ensayo cruzado abierto de fase II

La fase II es la fase de etiqueta abierta en la que los sujetos recibirán CES activo durante dos semanas.

Fase III, seguimiento naturalista

Se incluye un seguimiento naturalista de 2 meses para todos los participantes del estudio para examinar si los efectos antidepresivos de CES persisten más allá de la fase aguda de tratamiento activo. Los pacientes se mantendrán con sus medicamentos a menos que esté clínicamente indicado cambiar los tipos y las dosis de medicamentos.

Los pacientes serán calificados semanalmente, hasta 2 meses (8 visitas de seguimiento). En las visitas de seguimiento semanales se realizarán las siguientes valoraciones: síntomas de depresión y valoración global del funcionamiento. Las pruebas neuropsicológicas se realizarán al inicio del estudio, dos semanas, cuatro semanas y ocho semanas.

Criterios de abandono

Si un paciente tiene una puntuación de mejora global CGI de 6 o más (es decir, "Mucho peor" o "Mucho peor" en comparación con el valor inicial) sostenidos en 2 evaluaciones, serán retirados del estudio y remitidos al tratamiento adecuado. Además, si un paciente desarrolla síntomas psicóticos, desarrolla intención y/o plan suicida agudo, necesita cambiar o aumentar los medicamentos psicotrópicos para tratar el empeoramiento clínico, o requiere hospitalización psiquiátrica, o desarrolla síntomas maníacos; serán retirados del estudio y remitidos al tratamiento adecuado.

Análisis de los datos

Se seleccionó una n de 20 con base en el precedente establecido por un estudio anterior de CES donde se observó una reducción del 50 % en los síntomas del TAG con una n de 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin y Feusner, 2008). Esperamos un tamaño del efecto similar en nuestro estudio.

4. Confidencialidad

Los sujetos no serán mencionados por su nombre. Los registros de investigación, al igual que otros registros médicos y clínicos, se mantendrán confidenciales en la medida en que lo permita la ley. Cualquier información obtenida durante este estudio solo estará disponible para el personal de investigación, el personal institucional o el personal regulador federal y del estado de Nueva York. Existen organizaciones de defensa legal que tienen la autoridad bajo la ley estatal para acceder a registros de investigación que de otro modo serían confidenciales, aunque no pueden volver a divulgar esta información sin el consentimiento del sujeto. Toda la información se almacenará en archivos bloqueados y no tendrá el nombre del sujeto ni ninguna otra información de identificación asociada con ella.

Todos los datos (escritos y electrónicos) serán codificados. Una lista maestra que coincida con el tema con los códigos se mantendrá bajo llave, separada de cualquier registro de investigación o de la base de datos de la computadora, con acceso restringido al personal de investigación, en la medida permitida por la ley. Solo el personal directamente involucrado en este proyecto tendrá acceso a la lista maestra que vincula el nombre del sujeto con los números de código. El nombre del sujeto y otra información de identificación personal se almacenarán en archivos y en una base de datos electrónicamente segura en el hospital.