En enkelt blind studie av kranial elektrisk stimulering ved bipolar II lidelse

I. ABSTRAKT

Kranial elektrisk stimulering (CES) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknologi som bruker en liten vekselstrøm (1-2mA) påført hodebunnen for å påvirke hjernens funksjon. Styrken til strømmen er lik den som brukes av transkraniell likestrømstimulering (tDCS); den eneste forskjellen er at i tilfellet med CES er strømmen vekslende. CES har vært FDA-sanksjonert for behandling av depresjon, angst og søvnløshet siden 1978. CES ble aldri utsatt for nivået av regulatorisk gjennomgang som nå kreves for nye teknologier fordi det var "bestefar-ed" basert på en enhet som var før dagens FDA-forskrifter. Som en konsekvens, selv om hundretusenvis av mennesker har blitt behandlet med CES siden utviklingen på 1950-tallet, har påstander om effektiviteten i stor grad vært anekdotiske og studiene har blitt hemmet av dårlig studiedesign og utilstrekkelig blending. Det er viktig å undersøke under godt kontrollerte forhold om dette produktet, som allerede er i utstrakt bruk, virkelig er effektivt. Denne studien vil undersøke effekten av CES i behandling av den depressive fasen av bipolar II lidelse ved å bruke et strengt kontrollert design. Det vil være den første studien av bruken av CES ved bipolar II lidelse, og den første godt kontrollerte studien av de antidepressive effektene av CES. Fordi CES allerede er klinisk tilgjengelig og et stort antall pasienter har mottatt det (vanligvis som hjemmebehandling), er det viktig å gjennomføre en randomisert kontrollert studie i stedet for å bare gjenskape de anekdotiske rapportene som allerede finnes i litteraturen.

II. FORSKNINGSPLAN

1. Bakgrunn og begrunnelse

   Regulatorisk status for CES

   CES er for tiden FDA-sanksjonert og kan markedsføres for behandling av depresjon, angst og søvnløshet. Fisher-Wallace kranialstimulator (modell SBL500-B), som ble godkjent av FDA for behandling av angst, søvnløshet og depresjon i 1990 (510K-godkjenning), bruker 0,5-2 mA (milliampere) vekselstrøm i tre frekvenser (15Hz) , 500 Hz, 15 000 Hz) og er den samme enheten som Liss Cranial Stimulator (modell SBL201-M), en klasse III-enhet, som har blitt markedsført siden 1970-tallet for behandling av depresjon, angst og søvnløshet.

   State of the Evidence på den kliniske effekten av CES

   Selv om CES har vært i utstrakt bruk både i Europa og USA i mer enn 50 år; det er få velkontrollerte studier publisert som viser dens effektivitet. Virkningsmekanismen er ukjent, selv om nyere EEG-studier antyder en effekt på hjerneoscillasjoner (Marshall et al., 2006. Schroeder et al., 2001). Det ser ut til å være godartet, og ingen bivirkninger er rapportert i litteraturen bortsett fra mild hodepine og prikking under elektrodene.

   Resultatene av en metaanalyse fra 1992 av Harvard School of Public Health av effektiviteten til CES konkluderte med at publiserte studier på CES er hemmet av dårlig studiedesign og utilstrekkelig blending.

   Ved å bruke som gullstandard en randomisert kontrollert studie som sammenlignet CES med sham på en dobbeltblind måte, avviste de studier fra det tidligere Sovjetunionen, som bare var ukontrollerte. Ved å søke etter menneskelige studier på engelsk fant de 18 randomiserte kontrollerte studier av CES vs. sham, med bruk av en rekke CES-enheter for å behandle depresjon, angst, narkotikaavhengighet, søvnløshet, hodepine og smerte. I denne analysen analyserte de ikke forskjeller i signalparametere eller behandlingsregimer.

   Hensikten med denne studien

   Dette er en enkeltblind, randomisert, falsk kontrollert studie for å evaluere effekten av CES ved behandling av den depressive fasen hos pasienter med bipolar II lidelse. Dette vil være den første godt kontrollerte studien av rollen til CES i behandling av depresjon, så vel som den første godt kontrollerte studien av rollen til CES i behandling av bipolar II lidelse.

   Vi bestemte oss for å fokusere på depresjon i sammenheng med bipolar II lidelse fordi det er behov for å øke antall effektive behandlinger for den depressive fasen av bipolar II lidelse, og for å identifisere effektive antidepressiva som ikke fremmer overgang til mani. For dette formål vil vi vurdere risikoen for hypomani eller mani ved å bruke standardiserte skalaer. Merk at det ikke har vært rapporterte tilfeller av hypomani eller mani med CES. Videre ønsket vi å øke prøvehomogeniteten ved å begrense studien til bipolar II-pasienter, og har derfor ekskludert unipolar depressiv lidelse så vel som bipolar I-lidelse.

   Vi vil rekruttere 20 bipolare II-pasienter i alderen 18-85 år som for tiden er i en depressiv fase av sykdommen (blandede og maniske episoder vil bli ekskludert). De vil bli tilfeldig fordelt i to grupper: en placebogruppe og en aktiv gruppe, de første to ukene av studien. CES-enheten vi skal bruke vil være Fisher-Wallace Cranial Stimulator, som bruker 1mA (milliampere) vekselstrøm i tre frekvenser (5Hz, 500Hz og 15.000Hz). I denne studien vil pasienter motta CES i 20 minutter om dagen, fem dager i uken. Pasienter vil kunne forbli på medisinene sine for å unngå risikoen for forsøkspersoner ved å trekke dem fra medisinering, men dosene må holdes stabile i minst to uker før de går inn i studien og i den første måneden av studien.

2. Rekrutteringsmetoder

   Pasienter som sannsynligvis oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier, vil bli rekruttert fra polikliniske og polikliniske enheter ved Beth Israel Medical Center via annonser i aviser og andre medier, eller ved henvisning fra lege fra nettsteder som deltar i registeret. Polikliniske pasienter vil også bli screenet ved Beth Israel Medical Center.

   Eksempelbeskrivelse

   Pasientrekruttering vil gjenspeile henvisningsmønstrene til poliklinikken som deltar i studien. Gitt kjønnsfordelingen i prevalensen av bipolar II lidelse, forventes det at omtrent halvparten av prøvestørrelsen vil være kvinner og halvparten vil være menn. Det forventes at prøvesammensetningen vil være omtrent 80 % kaukasiske, 10 % afroamerikanere, 5 % latinamerikanske og 5 % asiatiske eller annen etnisk gruppe.

3. Studieprosedyrer

Screening, informert samtykke

Etterforskere vil screene pasienter basert på inklusjons-/eksklusjonskriteriene etter at et skriftlig informert samtykke og generell medisinsk og psykiatrisk historie er innhentet. Ved påmelding vil en generell sykehistorie og omfattende fysiske og nevrologiske undersøkelser bli innhentet, sammen med screening laboratorieanalyser av blod og urin (for medisinske eksklusjoner, medikamentscreening og graviditetsskjerm hvis det er aktuelt).

I løpet av baseline-perioden (etter informert samtykke), men før behandling med CES vil deltakernes fysiske funksjon, emosjonelle velvære, livstilfredshet, depresjon og maniske symptomer bli vurdert. Og dokumentasjon av tidligere og nåværende behandlinger for stemningslidelser; dokumentasjon av andre regelmessig brukte, foreskrevne og reseptfrie medisiner og kosttilskudd/botaniske stoffer; og det nevropsykologiske batteriet (beskrevet nedenfor) vil bli innhentet.

Pasienter vil bli opprettholdt på den samme dosen av antidepressiv medisin fra to uker før de går inn i studien (fire uker for fluoksetin). I fase I (to uker) og fase II (to uker) vil pasientene bli bedt om å holde medisinene og dosene stabile. I fase III av studien kan medisiner og doseringer justeres etter behov.

EEG-registrering

Vi vil ta opp et standard 64-kanals EEG i fem minutter før den første CES-økten og i fem minutter etter den første CES-økten, samt etter den 8. uken for å evaluere akutte og langsiktige effekter av CES på EEG. Elektrodene får 25 minutter til å stabilisere seg og en CES-sensasjonsterskel bestemmes for pasienten.

Fase I, randomiseringsfase

Pasienter vil bli randomisert til enten den aktive CES- eller kontrollgruppen på 1:1-basis. Pasienter vil bli spurt om endringer i medisinsk tilstand, medisiner eller koffein- eller alkoholinntak, endring i søvnmønster før studieprosedyrer starter ved hvert besøk. CES-økter vil bli utført 5 dager i uken i to uker.

Sham CES utføres ved å slå på strømmen til pasienten opplever en prikkende følelse i hodebunnen, og deretter redusere strømmen til like under terskel. Dette er den falske prosedyren beskrevet i litteraturen.

Kriterier for fortsettelse/seponering av behandling (fase I):

På slutten av hver uke vil en blindet vurderer administrere Hamilton Depression Rating Scale (HRSD 17 element), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI). På slutten av fase 1 vil pasienter bli klassifisert i en av tre grupper:

1. Stabil remisjon: HRSD17 ≤ 7 ved slutten av den andre uken. Disse pasientene går til fase 3 og går inn i naturalistisk oppfølging.
2. Ikke-forbedrende: Mindre enn 30 % reduksjon i Hamilton Depression Rating Scale (HRSD) fra baseline. Disse pasientene vil bli overført til den åpne CES i fase II.
3. Forbedring: 30 % eller mer reduksjon i HRSD fra baseline. Disse pasientene vil også bli krysset over for å motta open label CES i fase II.

Fase II, Open-Crossover-forsøk

Fase II er den åpne fasen der forsøkspersoner vil motta aktiv CES i to uker.

Fase III, Naturalistisk oppfølging

2-måneders naturalistisk oppfølging for alle studiedeltakerne er inkludert for å undersøke om antidepressive effekter av CES vedvarer utover den akutte, aktive behandlingsfasen. Pasienter vil bli opprettholdt på medisinene sine med mindre endring av medisintyper og -doser er klinisk indisert.

Pasienter vil bli vurdert ukentlig, opptil 2 måneder (8 oppfølgingsbesøk). Følgende vurderinger vil bli utført ved de ukentlige oppfølgingsbesøkene: symptomer på depresjon og global vurdering av funksjon. Nevropsykologisk testing vil bli utført ved baseline, to uker, fire uker og åtte uker.

Frafallskriterier

Hvis en pasient har en CGI Global Improvement-score på 6 eller høyere (dvs. "Mye verre" eller "Veldig mye verre" sammenlignet med baseline) på tvers av 2 vurderinger vil de bli trukket fra studien og henvist til passende behandling. I tillegg, hvis en pasient utvikler psykotiske symptomer, utvikler akutte suicidal hensikter og/eller plan, trenger psykotrope medisiner som skal endres eller økes for å behandle klinisk forverring, eller krever innlagt psykiatrisk innleggelse, eller utvikler maniske symptomer; de vil bli trukket fra studien og henvist til passende behandling.

Dataanalyse

En n av 20 ble valgt basert på presedensen satt av en tidligere CES-studie der en 50 % reduksjon i GAD-symptomer ble observert med en n på 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). Vi forventer tilsvarende effektstørrelse i vår studie.

4. Konfidensialitet

Emner vil ikke bli nevnt ved navn. Forskningsjournaler, i likhet med andre medisinske og kliniske journaler, vil bli holdt konfidensiell i den utstrekning loven tillater det. All informasjon innhentet i løpet av denne studien vil kun være tilgjengelig for forskningspersonell, institusjonelt personell eller for regulatorisk personell i føderale og New York State. Det er juridiske advokatorganisasjoner som har myndighet i henhold til statlig lov til å få tilgang til ellers konfidensielle forskningsdokumenter, selv om de ikke kan avsløre denne informasjonen på nytt uten subjektets samtykke. All informasjon vil bli lagret i låste filer og vil ikke ha emnenavn eller annen identifiserende informasjon knyttet til seg.

Alle data (skriftlig og elektronisk) vil bli kodet. En masterliste som samsvarer med emnet med koder vil bli oppbevart under lås og nøkkel, atskilt fra eventuelle forskningsdokumenter eller datadatabasen, med tilgang begrenset til forskningspersonell, i den grad det er tillatt ved lov. Kun ansatte som er direkte involvert i dette prosjektet vil ha tilgang til hovedlisten som knytter emnets navn til kodenumre. Forsøkspersonens navn og annen personlig identifiserende informasjon vil bli lagret i filer og i en elektronisk sikker database på sykehuset.