Yksi sokea tutkimus kallon sähköisestä stimulaatiosta kaksisuuntaisessa kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä

I. TIIVISTELMÄ

Kraniaalinen sähköstimulaatio (CES) on ei-invasiivinen aivojen stimulaatiotekniikka, joka käyttää pientä vaihtovirtaa (1-2 mA) päänahkaan vaikuttamaan aivojen toimintaan. Virran voimakkuus on samanlainen kuin transkraniaalisen tasavirtastimulaation (tDCS) käyttämä; Ainoa ero on, että CES:n tapauksessa virta on vaihtuva. CES on ollut FDA:n hyväksymä masennuksen, ahdistuneisuuden ja unettomuuden hoidossa vuodesta 1978 lähtien. CES:iin ei koskaan sovellettu uusien teknologioiden edellyttämää sääntelyn tarkistusta, koska se perustui laitteeseen, joka edelsi nykyisiä FDA:n määräyksiä. Tämän seurauksena, vaikka satoja tuhansia ihmisiä on hoidettu CES:llä sen kehittämisen jälkeen 1950-luvulla, väitteet sen tehokkuudesta ovat olleet suurelta osin anekdoottisia ja tutkimuksia ovat haitanneet tutkimusten huono suunnittelu ja riittämätön sokeuttaminen. On tärkeää tutkia hyvin kontrolloiduissa olosuhteissa, onko tämä jo laajalti käytössä oleva tuote todella tehokas. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan CES:n tehokkuutta kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheen hoidossa käyttämällä tiukasti kontrolloitua suunnittelua. Se on ensimmäinen tutkimus CES:n käytöstä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ja ensimmäinen hyvin kontrolloitu tutkimus CES:n masennuslääkevaikutuksista. Koska CES on jo kliinisesti saatavilla ja suuri määrä potilaita on saanut sen (yleensä kotona, itsehoitona), on tärkeää suorittaa satunnaistettu kontrolloitu tutkimus sen sijaan, että toistaisi vain kirjallisuudessa jo olemassa olevia anekdoottisia raportteja.

II. TUTKIMUSSUUNNITELMA

1. Tausta ja perustelut

   CES:n säädöstila

   CES on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä, ja sitä voidaan markkinoida masennuksen, ahdistuksen ja unettomuuden hoitoon. Fisher-Wallace Cranial Stimulator (malli SBL500-B), jolle FDA hyväksyi ahdistuksen, unettomuuden ja masennuksen hoitoon vuonna 1990 (510K-hyväksyntä), käyttää 0,5-2 mA (milliampeeria) vaihtovirtaa kolmella taajuudella (15 Hz). , 500 Hz, 15 000 Hz) ja se on sama laite kuin Liss Cranial Stimulator (malli SBL201-M), luokan III laite, jota on markkinoitu 1970-luvulta lähtien masennuksen, ahdistuneisuuden ja unettomuuden hoitoon.

   CES:n kliinisen tehokkuuden todisteiden tila

   Vaikka CES on ollut laajassa käytössä sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa yli 50 vuoden ajan; sen tehokkuutta osoittavia hyvin kontrolloituja tutkimuksia on julkaistu vain vähän. Sen vaikutusmekanismia ei tunneta, vaikka viimeaikaiset EEG-tutkimukset viittaavat vaikutukseen aivojen värähtelyihin (Marshall et al., 2006. Schroeder et ai., 2001). Se näyttää olevan hyvänlaatuinen, eikä kirjallisuudessa ole raportoitu haittatapahtumia lukuun ottamatta lievää päänsärkyä ja pistelyä elektrodien alla.

   Harvard School of Public Healthin vuonna 1992 tekemän meta-analyysin tulokset CES:n tehokkuudesta päättelivät, että julkaistuja CES-tutkimuksia haittaavat huono tutkimussuunnitelma ja riittämätön sokeuttaminen.

   He hylkäsivät entisen Neuvostoliiton tutkimukset, jotka olivat vain kontrolloimattomia, ja käyttivät kultastandardinaan satunnaistettua kontrolloitua koetta, jossa CES:ää verrattiin huijaukseen. Tutkimalla englanninkielisiä ihmistutkimuksia he löysivät 18 satunnaistettua kontrolloitua CES-tutkimusta vs. huijausta, joissa käytettiin erilaisia ​​CES-laitteita masennuksen, ahdistuksen, huumeriippuvuuden, unettomuuden, päänsäryn ja kivun hoitoon. Tässä analyysissä he eivät analysoineet eroja signaaliparametreissa tai hoito-ohjelmissa.

   Tämän tutkimuksen tarkoitus

   Tämä on yksisokkoutettu, satunnaistettu, valekontrolloitu tutkimus, jolla arvioidaan CES:n tehoa masennusvaiheen hoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö. Tämä on ensimmäinen hyvin kontrolloitu tutkimus CES:n roolista masennuksen hoidossa sekä ensimmäinen hyvin kontrolloitu tutkimus CES:n roolista kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa.

   Päätimme keskittyä masennukseen kaksisuuntaisen mielialahäiriön yhteydessä, koska on tarpeen lisätä tehokkaiden hoitojen määrää kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusvaiheeseen ja tunnistaa tehokkaat masennuslääkkeet, jotka eivät edistä siirtymistä maniaan. Tätä varten arvioimme hypomanian tai manian riskiä standardoitujen asteikkojen avulla. Huomaa, ettei CES:n yhteydessä ole raportoitu hypomania- tai maniatapauksia. Lisäksi halusimme lisätä näytteen homogeenisuutta rajoittamalla tutkimuksen kaksisuuntaisen mielialahäiriön II potilaisiin, ja siksi olemme sulkeneet pois unipolaarisen masennushäiriön sekä kaksisuuntaisen mielialahäiriön I.

   Rekrytoimme 20 kaksisuuntaista mielialahäiriötä II sairastavaa 18-85-vuotiasta potilasta, jotka ovat tällä hetkellä sairautensa masennusvaiheessa (seka- ja maaniset jaksot jätetään pois). Heidät jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään: lumelääkeryhmään ja aktiiviseen ryhmään tutkimuksen kahden ensimmäisen viikon ajan. Käyttämämme CES-laite on Fisher-Wallace Cranial Stimulator, joka käyttää 1 mA (milliampeeria) vaihtovirtaa kolmella taajuudella (5 Hz, 500 Hz ja 15 000 Hz). Tässä tutkimuksessa potilaat saavat CES:ää 20 minuuttia päivässä, viisi päivää viikossa. Potilaat voivat jatkaa lääkitystään välttääkseen koehenkilöille aiheutuvan riskin luopumalla lääkityksestä, mutta annokset on pidettävä ennallaan vähintään kaksi viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimuksen ensimmäisen kuukauden ajan.

2. Rekrytointimenetelmät

   Potilaat, jotka todennäköisesti täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, rekrytoidaan Beth Israel Medical Centerin laitos- ja avohoitoyksiköistä sanomalehdissä ja muissa tiedotusvälineissä olevien ilmoitusten kautta tai rekisteriin osallistuvien sivustojen lääkärin lähetteellä. Avopotilaita seulotaan myös Beth Israel Medical Centerissä.

   Esimerkkikuvaus

   Potilaiden rekrytointi heijastaa lähetteiden mallia tutkimukseen osallistuvalle poliklinikalle. Kun otetaan huomioon kaksisuuntaisen mielialahäiriön esiintyvyyden sukupuolijakauma, on odotettavissa, että noin puolet otoksesta on naisia ​​ja puolet miehiä. Otoskoostumuksesta odotetaan olevan noin 80 % valkoihoisia, 10 % afroamerikkalaisia, 5 % latinalaisamerikkalaisia ​​ja 5 % aasialaisia ​​tai muita etnisiä ryhmiä.

3. Tutkimusmenettelyt

Seulonta, tietoinen suostumus

Tutkijat seulovat potilaat mukaanotto-/poissulkemiskriteerien perusteella saatuaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ja saatuaan yleiset lääketieteelliset ja psykiatriset historiatiedot. Ilmoittautumisen yhteydessä hankitaan yleinen sairaushistoria ja kattavat fyysiset ja neurologiset tutkimukset sekä veri- ja virtsan seulontalaboratorioanalyysi (lääketieteelliset poikkeukset, lääkeseulonta ja tarvittaessa raskausseulonta).

Perusjakson aikana (ilmoitetun suostumuksen jälkeen), mutta ennen CES-hoitoa, arvioidaan osallistujien fyysinen toiminta, emotionaalinen hyvinvointi, tyytyväisyys elämään, masennus ja maaniset oireet. Ja dokumentointi aiemmista ja nykyisistä mielialahäiriöiden hoidoista; muiden säännöllisesti käytettyjen, määrättyjen ja käsikauppalääkkeiden ja lisäravinteiden/kasviperäisten lääkkeiden dokumentaatio; ja neuropsykologinen paristo (kuvattu alla) hankitaan.

Potilaat saavat saman masennuslääkeannoksen kaksi viikkoa ennen tutkimukseen tuloa (fluoksetiinin osalta neljä viikkoa). Vaiheen I (kaksi viikkoa) ja vaiheen II (kaksi viikkoa) aikana potilaita pyydetään pitämään lääkkeensä ja annoksensa vakaina. Tutkimuksen vaiheessa III lääkkeitä ja annoksia voidaan säätää tarpeen mukaan.

EEG-tallennus

Tallennamme tavallisen 64-kanavaisen EEG:n viisi minuuttia ennen ensimmäistä CES-istuntoa ja viisi minuuttia ensimmäisen CES-istunnon jälkeen sekä kahdeksannen viikon jälkeen arvioidaksemme CES:n akuutteja ja pitkäaikaisia ​​vaikutuksia EEG:hen. Elektrodeille annetaan 25 minuuttia aikaa stabiloitua ja potilaalle määritetään CES-tuntemukynnys.

Vaihe I, satunnaistusvaihe

Potilaat satunnaistetaan joko aktiiviseen CES- tai kontrolliryhmään 1:1-perusteella. Potilailta kysytään jokaisella käynnillä ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista lääketieteellisen tilan, lääkkeiden tai kofeiinin tai alkoholin saannin muutoksista, unirytmien muutoksista. CES-istuntoja pidetään 5 päivänä viikossa kahden viikon ajan.

Vale CES suoritetaan kytkemällä virta päälle, kunnes potilas kokee pistelyä päänahassa, ja sitten alentamalla virtaa juuri kynnyksen alapuolelle. Tämä on kirjallisuudessa kuvattu valemenettely.

Hoidon jatkamisen / keskeyttämisen kriteerit (vaihe I):

Jokaisen viikon lopussa sokea arvioija antaa Hamilton Depression Rating Scale -asteikon (HRSD 17 kohta), Global Assessment of Functioning -arvioinnin (GAF) ja Clinical Global Impression (CGI). Vaiheen 1 lopussa potilaat luokitellaan johonkin kolmesta ryhmästä:

1. Stabiili remissio: HRSD17 ≤ 7 toisen viikon lopussa. Nämä potilaat menevät vaiheeseen 3 ja siirtyvät naturalistiseen seurantaan.
2. Ei parane: Hamiltonin masennuksen luokitusasteikko (HRSD) laski alle 30 % lähtötasosta. Nämä potilaat siirretään avoimeen CES:iin vaiheessa II.
3. Paraneminen: HRSD:n lasku 30 % tai enemmän lähtötasosta. Nämä potilaat siirretään myös avoimeen CES:ään vaiheessa II.

Vaihe II, Open-Crossover -kokeilu

Vaihe II on avoin vaihe, jossa koehenkilöt saavat aktiivista CES:ää kahden viikon ajan.

Vaihe III, Naturalistinen seuranta

Mukana on 2 kuukauden naturalistinen seuranta kaikille tutkimukseen osallistuneille sen tutkimiseksi, jatkuvatko CES:n masennuslääkkeet akuutin aktiivisen hoitovaiheen jälkeen. Potilaiden lääkkeitä jatketaan, ellei lääkityksen tyypin ja annostuksen muuttaminen ole kliinisesti aiheellista.

Potilaat arvioidaan viikoittain enintään 2 kuukauden ajan (8 seurantakäyntiä). Viikoittaisilla seurantakäynneillä tehdään seuraavat arvioinnit: masennuksen oireet ja globaali toimintakyvyn arviointi. Neuropsykologinen testaus tehdään lähtötilanteessa, kaksi viikkoa, neljä viikkoa ja kahdeksan viikkoa.

Pudotuskriteerit

Jos potilaan CGI Global Improvement -pistemäärä on 6 tai korkeampi (ts. "Paljon huonompi" tai "erittäin huonompi" verrattuna lähtötilanteeseen) säilyy kahdessa arvioinnissa, ne poistetaan tutkimuksesta ja lähetetään asianmukaiseen hoitoon. Lisäksi, jos potilaalle kehittyy psykoottisia oireita, hänellä on akuutti itsemurha-aihe ja/tai -suunnitelma, hän tarvitsee psykotrooppisten lääkkeiden vaihtoa tai lisäystä kliinisen pahenemisen hoitamiseksi, psykiatrista sairaalahoitoa tai maanisia oireita; heidät poistetaan tutkimuksesta ja lähetetään asianmukaiseen hoitoon.

Tietojen analysointi

A n 20:stä valittiin aiemman CES-tutkimuksen ennakkotapauksen perusteella, jossa havaittiin 50 %:n väheneminen GAD-oireissa n:llä 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin ja Feusner, 2008). Odotamme samansuuruisen vaikutuksen tutkimuksessamme.

4. Luottamuksellisuus

Aiheita ei mainita nimellä. Tutkimustiedot, kuten muutkin lääketieteelliset ja kliiniset tiedot, säilytetään luottamuksellisina lain sallimissa rajoissa. Kaikki tämän tutkimuksen aikana saadut tiedot ovat vain tutkimushenkilöstön, laitoshenkilöstön tai liittovaltion ja New Yorkin osavaltion sääntelyhenkilöstön saatavilla. On oikeudellisia edunvalvontajärjestöjä, joilla on osavaltion lain mukaan valtuudet käyttää muuten luottamuksellisia tutkimustietoja, mutta ne eivät voi paljastaa näitä tietoja uudelleen ilman tutkittavan suostumusta. Kaikki tiedot tallennetaan lukittuihin tiedostoihin, eikä niihin liity aiheen nimeä tai muita tunnistetietoja.

Kaikki tiedot (kirjalliset ja sähköiset) koodataan. Aihetta ja koodeja vastaavaa peruslistaa säilytetään lukittuna erillään tutkimustietueista tai atk-tietokannasta, ja pääsy on rajoitettu tutkimushenkilöstölle lain sallimissa rajoissa. Vain tähän hankkeeseen suoraan osallistuvilla henkilöillä on pääsy pääluetteloon, joka yhdistää kohteen nimen koodinumeroihin. Tutkittavan nimi ja muut henkilötiedot tallennetaan sairaalassa tiedostoihin ja sähköisesti suojattuun tietokantaan.