双極II型障害における頭蓋電気刺激の単一盲検研究

I. アブストラクト

頭蓋電気刺激 (CES) は、脳機能に影響を与えるために頭皮に適用される小さな交流電流 (1-2mA) を使用する非侵襲的な脳刺激技術です。 電流の強さは、経頭蓋直流電流刺激 (tDCS) で使用されるものと同様です。唯一の違いは、CES の場合、電流が交流であることです。 CES は、1978 年以来、うつ病、不安神経症、不眠症の治療薬として FDA の認可を受けています。 CES は、現在の FDA 規制よりも前のデバイスに基づいて「古い」ものであったため、新しい技術に現在必要とされているレベルの規制審査を受けることはありませんでした。 結果として、1950 年代に CES が開発されて以来、何十万人もの人々が CES で治療されてきましたが、その有効性に関する主張はほとんど逸話的であり、研究は貧弱な研究デザインと不十分な盲検によって妨げられてきました. すでに普及しているこの製品が本当に効果があるのか​​、よく管理された条件下で研究することが重要です。 この研究では、厳密に制御されたデザインを使用して、双極性障害 II 型障害の抑うつ期の治療における CES の有効性を調べます。 これは、双極性障害 II 型障害における CES の使用に関する最初の研究であり、CES の抗うつ効果に関する最初の十分に管理された研究となります。 CES はすでに臨床的に利用可能であり、多数の患者が (通常は自宅での自己治療として) 受けているため、文献に既に存在する事例報告を単に再現するのではなく、ランダム化比較試験を実施することが重要です。

Ⅱ．研究計画

1. 背景と根拠

   CESの規制状況

   CES は現在 FDA の認可を受けており、うつ病、不安神経症、不眠症の治療薬として販売される可能性があります。 Fisher-Wallace Cranial Stimulator (モデル SBL500-B) は、1990 年に不安、不眠症、およびうつ病の治療のために FDA の認可を受けました (510K 承認)、3 つの周波数 (15Hz 、500 Hz、15,000 Hz) であり、クラス III の装置である Liss Cranial Stimulator (モデル SBL201-M) と同じ装置であり、うつ病、不安症、および不眠症の治療のために 1970 年代から販売されています。

   CESの臨床効果に関するエビデンスの現状

   CES は 50 年以上にわたってヨーロッパと米国の両方で広く使用されています。その有効性を実証する、十分に管理された研究が公開されていることはほとんどありません。 その作用機序は不明ですが、最近の EEG 研究では脳振動への影響が示唆されています (Marshall et al., 2006. Schroeder ら、2001 年）。 それは良性のようであり、軽度の頭痛と電極の下のうずきを除いて、有害事象は文献に報告されていません.

   ハーバード大学公衆衛生大学院による 1992 年の CES の有効性に関するメタ分析の結果は、CES に関する公開された研究は、研究デザインの悪さと不十分な盲検化によって妨げられていると結論付けました。

   彼らは、二重盲検法で CES と偽物を比較するランダム化比較試験をゴールド スタンダードとして使用し、制御されていない旧ソ連の研究を拒否しました。 英語で人間を対象とした研究を検索したところ、うつ病、不安神経症、薬物中毒、不眠症、頭痛、痛みを治療するためにさまざまな CES デバイスを使用した、CES と偽の 18 のランダム化比較試験が見つかりました。 この分析では、信号パラメータや治療レジメンの違いは分析されませんでした。

   本研究の目的

   これは、双極 II 型障害患者の抑うつ期の治療における CES の有効性を評価するための単盲検無作為偽対照試験です。 これは、うつ病の治療におけるCESの役割に関する最初の十分に管理された研究であり、双極II型障害の治療におけるCESの役割に関する最初の十分に管理された研究となります。

   双極 II 型障害の抑うつ段階に対する有効な治療法を増やし、躁病への切り替えを促進しない効果的な抗うつ薬を特定する必要があるため、双極 II 型障害のコンテキストでうつ病に焦点を当てることにしました。 この目的のために、標準化された尺度を使用して、軽躁病または躁病のリスクを評価します。 注目すべきは、軽躁病またはCESによる躁病の報告例は​​ありません。 さらに、調査を双極 II 患者に限定することでサンプルの均一性を高めたいと考えたため、双極 I 障害だけでなく単極うつ病も除外しました。

   現在、うつ病の段階にある 18 ～ 85 歳のバイポーラ II 患者 20 人を募集します (混合および躁病エピソードは除外されます)。 研究の最初の 2 週間は、プラセボ グループとアクティブ グループの 2 つのグループにランダムに割り当てられます。 使用する CES デバイスは、3 つの周波数 (5Hz、500Hz、および 15,000Hz) で 1mA (ミリアンペア) の交流電流を使用する Fisher-Wallace Cranial Stimulator です。 この研究では、患者は 1 日 20 分間、週 5 日、CES を受けます。 患者は、投薬を中止することで被験者へのリスクを回避するために投薬を続けることができますが、投与量は、研究に入る前の少なくとも2週間、および研究の最初の1か月間は安定している必要があります。

2. 募集方法

   包含/除外基準を満たす可能性が高い患者は、新聞やその他のメディアの広告を通じて、または登録に参加しているサイトからの医師の紹介によって、Beth Israel Medical Center の入院および外来ユニットから募集されます。 外来患者は、ベス イスラエル メディカル センターでも検査を受けます。

   サンプル概要

   患者の募集は、研究に参加している外来診療所への紹介パターンを反映します。 双極性障害 II 型障害の有病率の性別分布を考えると、サンプル サイズの約半分が女性で、半分が男性になると予想されます。 サンプルの構成は、白人が約 80%、アフリカ系アメリカ人が 10%、ヒスパニック系が 5%、アジア系またはその他の民族グループが 5% であると予想されます。

3. 研究手順

スクリーニング、インフォームドコンセント

治験責任医師は、書面によるインフォームドコンセント、および一般的な病歴および精神病歴を取得した後、包含/除外基準に基づいて患者をスクリーニングします。 登録時に、一般的な病歴と包括的な身体検査および神経学的検査が行われ、血液と尿の検査室分析が行われます（医学的除外、薬物検査、および必要に応じて妊娠検査のため）。

ベースライン期間中 (インフォームド コンセント後) であるが、CES 参加者の身体機能、感情的幸福、生活満足度、うつ病および躁病による治療の前に評価されます。 また、以前および現在の気分障害治療の記録。その他の常用、処方、市販薬およびサプリメント/植物薬の記録;そして、神経心理学的バッテリー（後述）が得られます。

患者は、研究に入る2週間前から抗うつ薬の同じ用量で維持されます（フルオキセチンの場合は4週間）。 フェーズ I (2 週間) とフェーズ II (2 週間) の間、患者は薬と投与量を一定に保つよう求められます。 研究の第 III 相では、必要に応じて投薬と投与量を調整することができます。

脳波記録

最初の CES セッションの前に 5 分間、最初の CES セッションの後に 5 分間、および 8 週後に標準の 64 チャネル EEG を記録して、EEG に対する CES の急性および長期の影響を評価します。 電極が安定するまで 25 分かかり、患者の CES 感覚閾値が決定されます。

フェーズ I、無作為化フェーズ

患者は、アクティブな CES または対照群のいずれかに 1:1 で無作為に割り付けられます。 患者は、各来院時に研究手順を開始する前に、病状、投薬またはカフェインまたはアルコール摂取の変化、睡眠パターンの変化について尋ねられます。 CES セッションは、週 5 日、2 週間行われます。

Sham CES は、患者が頭皮にチクチクする感覚を感じるまで電流をオンにしてから、電流をしきい値のすぐ下まで下げることによって実行されます。 これは、文献に記載されている偽の手順です。

治療継続・中止基準（第Ⅰ相）：

各週の終わりに、盲検化された評価者がハミルトンうつ病評価尺度 (HRSD 17 項目)、全体機能評価 (GAF)、臨床全体印象 (CGI) を管理します。 第 1 相の終わりに、患者は次の 3 つのグループのいずれかに分類されます。

1. 安定した寛解: 2 週目の終わりに HRSD17 ≤ 7。 これらの患者はフェーズ 3 に進み、自然主義的なフォローアップに入ります。
2. 改善なし: ベースラインからのハミルトンうつ病評価尺度 (HRSD) の 30% 未満の減少。 これらの患者は、第 II 相の非盲検 CES にクロスオーバーされます。
3. 改善: ベースラインからの HRSD の 30% 以上の減少。 これらの患者は、フェーズ II で非盲検 CES を受けるためにクロスオーバーされます。

フェーズ II、オープンクロスオーバー試験

フェーズ II は、被験者が 2 週間アクティブな CES を受ける非盲検フェーズです。

フェーズ III、自然主義的フォローアップ

CESの抗うつ効果が急性の積極的な治療段階を超えて持続するかどうかを調べるために、すべての研究参加者に対する2か月の自然主義的なフォローアップが含まれています。 薬の種類や投与量の変更が臨床的に指示されない限り、患者は薬を服用し続けます。

患者は毎週、最大2か月間評価されます（8回のフォローアップ訪問）。 次の評価は、毎週のフォローアップ訪問で実行されます：うつ病の症状および機能の全体的な評価。 神経心理学的検査は、ベースライン、2週間、4週間、8週間で行われます。

ドロップアウト基準

患者の CGI グローバル改善スコアが 6 以上の場合 (つまり、 ベースラインと比較して「非常に悪い」または「非常に悪い」) 2 つの評価にわたって持続する場合、それらは研究から取り下げられ、適切な治療に言及されます。 さらに、患者が精神病症状を発症した場合、急性の自殺願望および/または計画を発症した場合、臨床的悪化を治療するために向精神薬を変更または増量する必要がある場合、精神科への入院が必要な場合、または躁症状を発症した場合;彼らは研究から撤回され、適切な治療に紹介されます。

データ分析

n 20 は、n 12 で GAD 症状の 50% の減少が観察された以前の CES 研究によって設定された前例に基づいて選択されました (p = 0.01) (Bystritsky、Kerwin、および Feusner、2008)。 私たちの研究では、同様の効果の大きさが期待されます。

4. 守秘義務

対象者は名前で言及されません。 研究記録は、他の医療記録や臨床記録と同様に、法律で許可されている範囲で機密に保たれます。 この研究中に得られた情報は、研究スタッフ、機関職員、または連邦およびニューヨーク州の規制担当者のみが利用できます。 対象者の同意なしにこの情報を再開示することはできませんが、それ以外の場合は機密の研究記録にアクセスする州法の下で権限を持つ法的擁護団体があります。 すべての情報はロックされたファイルに保存され、被験者の名前やその他の識別情報は関連付けられません。

すべてのデータ（書面および電子）はコード化されます。 被験者とコードを照合するマスター リストは、法律で許可されている範囲で、研究スタッフにアクセスを制限して、研究記録やコンピューター データベースとは別に、ロックされた状態で保管されます。 このプロジェクトに直接関与するスタッフのみが、被験者の名前とコード番号を関連付けるマスター リストにアクセスできます。 被験者の名前およびその他の個人識別情報は、病院のファイルおよび電子的に安全なデータベースに保存されます。