Jednoduchá slepá studie kraniální elektrické stimulace u bipolární poruchy II

I. ABSTRAKT

Kraniální elektrická stimulace (CES) je neinvazivní technologie stimulace mozku, která využívá malý střídavý proud (1-2 mA) aplikovaný na pokožku hlavy k ovlivnění funkce mozku. Síla proudu je podobná jako u transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS); jediný rozdíl je v tom, že v případě CES je proud střídavý. CES je od roku 1978 schválen FDA pro léčbu deprese, úzkosti a nespavosti. CES nikdy nepodléhalo úrovni regulačního přezkumu, který je nyní vyžadován pro nové technologie, protože byl „vydán dědečkem“ na základě zařízení, které předcházelo současným předpisům FDA. V důsledku toho, ačkoliv byly od jeho vývoje v 50. letech 20. století CES léčeny stovky tisíc lidí, tvrzení o jeho účinnosti byla do značné míry neoficiální a studie byly brzděny špatným designem studií a nedostatečným zaslepením. Je důležité studovat za dobře kontrolovaných podmínek, zda je tento produkt, který je již široce používán, skutečně účinný. Tato studie bude zkoumat účinnost CES při léčbě depresivní fáze bipolární poruchy II za použití přísného kontrolovaného designu. Bude to první studie použití CES u bipolární poruchy II a první dobře kontrolovaná studie antidepresivních účinků CES. Protože CES je již klinicky dostupný a velké množství pacientů jej dostalo (obvykle jako domácí, samoléčba), je důležité provést randomizovanou kontrolovanou studii spíše než pouze opakovat neoficiální zprávy, které již existují v literatuře.

II. VÝZKUMNÝ PLÁN

1. Pozadí a zdůvodnění

   Regulační status CES

   CES je v současné době schválen FDA a může být prodáván pro léčbu deprese, úzkosti a nespavosti. Kraniální stimulátor Fisher-Wallace (model SBL500-B), který se v roce 1990 stal schváleným FDA pro léčbu úzkosti, nespavosti a deprese (schválení 510K), využívá 0,5–2 mA (miliampér) střídavých proudů ve třech frekvencích (15 Hz). , 500 Hz, 15 000 Hz) a je to stejné zařízení jako Liss Cranial Stimulator (model SBL201-M), zařízení třídy III, které se prodává od 70. let 20. století pro léčbu deprese, úzkosti a nespavosti.

   Stav důkazů o klinické účinnosti CES

   Ačkoli CES je v Evropě i ve Spojených státech široce používán již více než 50 let; existuje jen málo publikovaných dobře kontrolovaných studií, které prokazují jeho účinnost. Mechanismus jeho účinku není znám, i když nedávné EEG studie naznačují účinek na mozkové oscilace (Marshall et al., 2006. Schroeder a kol., 2001). Zdá se, že je benigní a v literatuře nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky kromě mírné bolesti hlavy a brnění pod elektrodami.

   Výsledky metaanalýzy účinnosti CES provedené Harvardskou školou veřejného zdraví z roku 1992 dospěly k závěru, že publikovaným studiím o CES brání špatný design studie a nedostatečné zaslepení.

   Používali jako zlatý standard randomizovanou kontrolovanou studii srovnávající CES s falešným dvojitým slepým způsobem a odmítli studie z bývalého Sovětského svazu, které byly pouze nekontrolované. Při hledání studií na lidech v angličtině našli 18 randomizovaných kontrolovaných studií CES vs. falešné použití různých zařízení CES k léčbě deprese, úzkosti, drogové závislosti, nespavosti, bolesti hlavy a bolesti. V této analýze neanalyzovali rozdíly v parametrech signálu nebo léčebných režimech.

   Účel této studie

   Toto je jednoduše zaslepená, randomizovaná, falešně kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti CES při léčbě depresivní fáze u pacientů s bipolární poruchou II. Toto bude první dobře kontrolovaná studie role CES při léčbě deprese a také první dobře kontrolovaná studie role CES při léčbě bipolární poruchy II.

   Rozhodli jsme se zaměřit na depresi v kontextu bipolární poruchy II, protože je potřeba zvýšit počet účinných léčebných postupů pro depresivní fázi bipolární poruchy II a identifikovat účinná antidepresiva, která nepodporují přechod do mánie. Za tímto účelem zhodnotíme riziko hypománie nebo mánie pomocí standardizovaných škál. Je třeba poznamenat, že nebyly hlášeny žádné případy hypománie nebo mánie s CES. Dále jsme chtěli zvýšit homogenitu vzorku omezením studie na pacienty s bipolární poruchou II, a proto jsme vyloučili unipolární depresivní poruchu i bipolární poruchu I.

   Přijmeme 20 pacientů s bipolární poruchou II ve věku 18-85 let, kteří jsou v současné době v depresivní fázi svého onemocnění (budou vyloučeny smíšené a manické epizody). Budou náhodně rozděleni do dvou skupin: skupina s placebem a aktivní skupina, po dobu prvních dvou týdnů studie. Zařízení CES, které budeme používat, bude Fisher-Wallace Cranial Stimulator, který využívá 1 mA (miliampér) střídavého proudu ve třech frekvencích (5 Hz, 500 Hz a 15 000 Hz). V této studii budou pacienti dostávat CES po dobu 20 minut denně, pět dní v týdnu. Pacienti budou moci zůstat na své medikaci, aby se vyhnuli riziku pro subjekty tím, že je vysadí z medikace, ale dávky musí být udržovány stabilní po dobu alespoň dvou týdnů před vstupem do studie a během prvního měsíce studie.

2. Metody náboru

   Pacienti, kteří pravděpodobně splňují kritéria pro zařazení/vyloučení, budou rekrutováni z lůžkových a ambulantních jednotek v Beth Israel Medical Center prostřednictvím inzerátů v novinách a jiných médiích nebo na doporučení lékaře ze stránek zapojených do registru. Ambulantní pacienti budou také vyšetřeni v Beth Israel Medical Center.

   Ukázka popisu

   Nábor pacientů bude odrážet vzory doporučení do ambulance účastnící se studie. Vzhledem k distribuci pohlaví v prevalenci bipolární poruchy II se očekává, že přibližně polovina velikosti vzorku budou ženy a polovina muži. Očekává se, že složení vzorku bude přibližně 80 % bělochů, 10 % Afroameričanů, 5 % Hispánců a 5 % Asijců nebo jiných etnických skupin.

3. Studijní postupy

Screening, informovaný souhlas

Po obdržení písemného informovaného souhlasu a obecné lékařské a psychiatrické anamnézy vyšetřovatelé provedou screening pacientů na základě kritérií pro zařazení/vyloučení. Při zápisu bude získána obecná anamnéza a komplexní fyzikální a neurologické vyšetření spolu se screeningovou laboratorní analýzou krve a moči (pro lékařské vyloučení, drogový screening a případně těhotenský screening).

Během základního období (po informovaném souhlasu), ale před léčbou pomocí CES, bude u účastníků hodnoceno fyzické fungování, emocionální pohoda, spokojenost se životem, deprese a manické symptomy. A dokumentace předchozí a současné léčby poruch nálady; dokumentace dalších pravidelně užívaných, předepsaných a volně prodejných léků a doplňků/botanických přípravků; a získáte neuropsychologickou baterii (popsanou níže).

Pacienti budou udržováni na stejné dávce své antidepresivní medikace počínaje dvěma týdny před vstupem do studie (čtyři týdny u fluoxetinu). Během fáze I (dva týdny) a fáze II (dva týdny) budou pacienti požádáni, aby udržovali své léky a dávky stabilní. Ve fázi III studie mohou být léky a dávky upraveny podle potřeby.

Záznam EEG

Zaznamenáme standardní 64kanálové EEG po dobu pěti minut před prvním sezením CES a pět minut po prvním sezení CES a také po 8. týdnu, abychom vyhodnotili akutní a dlouhodobé účinky CES na EEG. Elektrodám se poskytne 25 minut na stabilizaci a pro pacienta se stanoví práh citlivosti CES.

Fáze I, Fáze náhodnosti

Pacienti budou randomizováni buď do aktivní CES nebo kontrolní skupiny na základě 1:1. Pacienti budou dotázáni na změny zdravotního stavu, léků nebo příjmu kofeinu nebo alkoholu, změny spánkových vzorců před zahájením studijních postupů při každé návštěvě. CES sezení budou probíhat 5 dní v týdnu po dobu dvou týdnů.

Sham CES se provádí zapnutím proudu, dokud pacient nepocítí pocit mravenčení na pokožce hlavy, a poté snížením proudu těsně pod prahovou hodnotu. Toto je falešný postup popsaný v literatuře.

Kritéria pro pokračování / ukončení léčby (fáze I):

Na konci každého týdne bude zaslepený hodnotitel spravovat Hamiltonovu stupnici pro hodnocení deprese (položka HRSD 17), Global Assessment of Functioning (GAF), Clinical Global Impression (CGI). Na konci fáze 1 budou pacienti zařazeni do jedné ze tří skupin:

1. Stabilní remise: HRSD17 ≤ 7 na konci druhého týdne. Tito pacienti přejdou do fáze 3 a vstoupí do naturalistického sledování.
2. Nezlepšující se: Méně než 30% pokles v Hamiltonově stupnici pro hodnocení deprese (HRSD) oproti výchozí hodnotě. Tito pacienti budou převedeni do otevřeného CES ve fázi II.
3. Zlepšení: 30% nebo větší pokles HRSD oproti výchozí hodnotě. Tito pacienti budou také překříženi, aby dostali otevřenou CES ve fázi II.

Fáze II, otevřený crossover trial

Fáze II je otevřená fáze, ve které budou subjekty dostávat aktivní CES po dobu dvou týdnů.

Fáze III, Naturalistické pokračování

Součástí je 2měsíční naturalistické sledování pro všechny účastníky studie, aby se zjistilo, zda antidepresivní účinky CES přetrvávají i po akutní fázi aktivní léčby. Pacienti budou nadále užívat své léky, pokud není klinicky indikována změna typů a dávek léků.

Pacienti budou hodnoceni týdně po dobu až 2 měsíců (8 následných návštěv). Následující hodnocení budou prováděna při týdenních následných návštěvách: příznaky deprese a celkové hodnocení fungování. Neuropsychologické testování bude provedeno na začátku, dva týdny, čtyři týdny a osm týdnů.

Kritéria vyřazení

Pokud má pacient skóre CGI Global Improvement 6 nebo vyšší (tj. "Mnohem horší" nebo "Velmi mnohem horší" ve srovnání s výchozím stavem) setrvají ve 2 hodnoceních, budou vyřazeni ze studie a budou odesláni na vhodnou léčbu. Navíc, pokud se u pacienta rozvinou psychotické symptomy, rozvine se u něj akutní sebevražedný úmysl a/nebo plán, potřebuje změnit nebo zvýšit psychotropní léky k léčbě klinického zhoršení nebo vyžaduje hospitalizaci u psychiatra nebo se u něj rozvinou manické symptomy; budou vyřazeni ze studie a odesláni na vhodnou léčbu.

Analýza dat

n 20 bylo vybráno na základě precedentu z předchozí studie CES, kde bylo pozorováno 50% snížení symptomů GAD s n 12 (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin, & Feusner, 2008). V naší studii očekáváme podobnou velikost účinku.

4. Důvěrnost

Předměty nebudou uvedeny jmenovitě. Výzkumné záznamy, stejně jako jiné lékařské a klinické záznamy, budou důvěrné v rozsahu povoleném zákonem. Veškeré informace získané během této studie budou dostupné pouze výzkumnému personálu, institucionálnímu personálu nebo federálnímu personálu a regulačnímu personálu státu New York. Existují právní organizace, které mají podle státního práva pravomoc přistupovat k jinak důvěrným záznamům výzkumu, i když nemohou tyto informace znovu zveřejnit bez souhlasu subjektu. Všechny informace budou uloženy v uzamčených souborech a nebudou mít jméno subjektu ani žádné jiné identifikační údaje s ním spojené.

Všechna data (písemná i elektronická) budou kódována. Hlavní seznam odpovídající předmětu s kódy bude uchováván pod zámkem, odděleně od jakýchkoli výzkumných záznamů nebo počítačové databáze, s přístupem omezeným na výzkumný personál, v rozsahu povoleném zákonem. Pouze pracovníci přímo zapojení do tohoto projektu budou mít přístup k hlavnímu seznamu spojujícímu jméno subjektu s číselnými kódy. Jméno subjektu a další osobní identifikační údaje budou uloženy v souborech a v elektronicky zabezpečené databázi v nemocnici.