Egyetlen vak tanulmány a koponya elektromos stimulációjáról a II. bipoláris zavarban

I. ABSZTRAKT

A koponya elektromos stimulációja (CES) egy nem invazív agystimulációs technológia, amely kis váltóáramot (1-2 mA) használ a fejbőrre az agy működésének befolyásolására. Az áram erőssége hasonló a koponyán keresztüli egyenáramú stimuláció (tDCS) által használthoz; csak annyi a különbség, hogy CES esetén az áram váltakozó. A CES-t 1978 óta engedélyezi az FDA a depresszió, a szorongás és az álmatlanság kezelésére. A CES-t soha nem vetették alá az új technológiákhoz szükséges szintű szabályozási felülvizsgálatnak, mivel a jelenlegi FDA-szabályozást megelőző eszközön alapult. Következésképpen, bár emberek százezreit kezelték CES-sel az 1950-es években történt kifejlesztése óta, a hatékonyságára vonatkozó állítások nagyrészt anekdoták, és a tanulmányokat hátráltatta a rossz tanulmánytervezés és a nem megfelelő vakítás. Fontos, hogy jól ellenőrzött körülmények között tanulmányozzuk, hogy ez a már széles körben elterjedt termék valóban hatékony-e. Ez a tanulmány megvizsgálja a CES hatékonyságát a II. típusú bipoláris zavar depresszív fázisának kezelésében, szigorúan ellenőrzött terv alkalmazásával. Ez lesz az első tanulmány a CES II-es bipoláris rendellenességben való alkalmazásáról, és az első jól kontrollált tanulmány a CES antidepresszáns hatásairól. Mivel a CES már klinikailag elérhető, és nagyszámú beteg kapta (általában otthoni, önkezelésként), fontos, hogy randomizált, kontrollált vizsgálatot végezzünk, ahelyett, hogy pusztán megismételnénk az irodalomban már létező anekdotikus jelentéseket.

II. KUTATÁSI TERV

1. Háttér és indoklás

   A CES szabályozási státusza

   A CES jelenleg az FDA által jóváhagyott, és a depresszió, a szorongás és az álmatlanság kezelésére kerülhet forgalomba. A Fisher-Wallace koponyastimulátor (SBL500-B modell), amelyet 1990-ben az FDA jóváhagyott a szorongás, álmatlanság és depresszió kezelésére (510K jóváhagyás), 0,5-2 mA (milliamper) váltakozó áramot használ három frekvencián (15 Hz) , 500 Hz, 15 000 Hz), és ugyanaz az eszköz, mint a Liss koponyastimulátor (SBL201-M modell), egy III. osztályú készülék, amelyet az 1970-es évek óta forgalmaznak depresszió, szorongás és álmatlanság kezelésére.

   A CES klinikai hatékonyságának bizonyítékai

   Bár a CES már több mint 50 éve széles körben elterjedt Európában és az Egyesült Államokban; kevés jól ellenőrzött tanulmány jelent meg, amely bizonyítja a hatékonyságát. Hatásmechanizmusa nem ismert, bár a legújabb EEG-vizsgálatok az agy oszcillációira gyakorolt ​​hatást sugallják (Marshall et al., 2006. Schroeder et al., 2001). Jóindulatúnak tűnik, és az irodalomban nem számoltak be nemkívánatos eseményekről, kivéve az enyhe fejfájást és az elektródák alatti bizsergést.

   A Harvard School of Public Health 1992-es metaanalízise a CES hatékonyságáról arra a következtetésre jutott, hogy a CES-ről publikált tanulmányokat hátráltatja a rossz tanulmánytervezés és a nem megfelelő vakság.

   Arany standardként egy randomizált, ellenőrzött kísérletet használva, amelyben a CES-t a színlelttel hasonlították össze kettős vak módszerrel, elutasították a volt Szovjetunióból származó tanulmányokat, amelyek csak ellenőrizetlenek voltak. Angol nyelvű humán tanulmányokat kutatva 18 randomizált, kontrollált vizsgálatot találtak a CES és a színlelt között, különféle CES-eszközökkel a depresszió, a szorongás, a kábítószer-függőség, az álmatlanság, a fejfájás és a fájdalom kezelésére. Ebben az elemzésben nem elemezték a szignálparaméterek vagy a kezelési rendek különbségeit.

   A jelen tanulmány célja

   Ez egy egyszeres vak, randomizált, ál-kontrollos vizsgálat, amely a CES hatékonyságának értékelésére szolgál a II. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek depressziós fázisának kezelésében. Ez lesz az első jól kontrollált tanulmány a CES szerepéről a depresszió kezelésében, valamint az első jól kontrollált tanulmány a CES szerepéről a II. bipoláris zavar kezelésében.

   Úgy döntöttünk, hogy a II. típusú bipoláris zavar összefüggésében a depresszióra összpontosítunk, mert növelni kell a II. bipoláris zavar depressziós fázisának hatékony kezelési módjait, és olyan hatékony antidepresszánsokat kell azonosítani, amelyek nem segítik elő a mániára való átállást. Ennek érdekében standardizált skálák segítségével értékeljük a hipománia vagy mánia kockázatát. Megjegyzendő, hogy nem jelentettek hipomániát vagy mániát a CES-ben. Továbbá növelni akartuk a minták homogenitását azáltal, hogy a vizsgálatot a II. típusú bipoláris betegekre korlátoztuk, ezért kizártuk az unipoláris depressziós rendellenességet, valamint az I. típusú bipoláris zavart.

   20, 18-85 év közötti, II. bipoláris beteget veszünk fel, akik jelenleg a betegségük depressziós fázisában vannak (a vegyes és mániás epizódokat kizárjuk). A vizsgálat első két hetében véletlenszerűen két csoportba osztják be őket: egy placebócsoportba és egy aktív csoportba. A CES eszköz, amelyet használni fogunk, a Fisher-Wallace koponyastimulátor lesz, amely 1 mA (milliamper) váltakozó áramot használ három frekvencián (5 Hz, 500 Hz és 15 000 Hz). Ebben a vizsgálatban a betegek napi 20 percig CES-t kapnak, heti öt napon. A betegek továbbra is szedhetik gyógyszereiket, hogy elkerüljék az alanyok kockázatát azáltal, hogy megvonják őket a gyógyszeres kezeléstől, de az adagokat stabilan kell tartani legalább két hétig a vizsgálatba lépés előtt és a vizsgálat első hónapjában.

2. Toborzási módszerek

   Azokat a betegeket, akik valószínűleg megfelelnek a felvételi/kizárási kritériumoknak, a Beth Israel Medical Center fekvő- és járóbeteg osztályairól toborozzák az újságokban és más médiában megjelenő hirdetések útján, vagy a nyilvántartásban részt vevő oldalak orvosi beutalásával. A járóbetegeket a Beth Israel Medical Centerben is kiszűrik.

   Minta leírás

   A betegek toborzása tükrözi a vizsgálatban részt vevő járóbeteg-klinikára történő beutalás mintáit. Tekintettel a II. bipoláris zavar prevalenciájának nemek szerinti megoszlására, a minta körülbelül fele nő, fele pedig férfi lesz. Várhatóan a minta 80%-a kaukázusi, 10%-a afroamerikai, 5%-a spanyol és 5%-a ázsiai vagy más etnikai csoport lesz.

3. Tanulmányi eljárások

Szűrés, tájékozott hozzájárulás

A nyomozók a felvételi/kizárási kritériumok alapján szűrik a betegeket, miután írásos beleegyezést kaptak, és beszerezték az általános orvosi és pszichiátriai előzményeket. A beiratkozáskor általános kórelőzményt és átfogó fizikális és neurológiai vizsgálatokat készítenek, valamint szűrőlaboratóriumi vér- és vizeletvizsgálatot (orvosi kizárásokra, gyógyszerszűrést és adott esetben terhességi szűrést).

A kiindulási időszakban (informált beleegyezés után), de a kezelést megelőzően a CES résztvevőinek fizikai működését, érzelmi jólétét, élettel való elégedettségét, depresszióját és mániás tüneteit értékelik. És a hangulatzavarok korábbi és jelenlegi kezeléseinek dokumentálása; egyéb rendszeresen használt, felírt és vény nélkül kapható gyógyszerek és kiegészítők/növényi anyagok dokumentációja; és megkapjuk a neuropszichológiai akkumulátort (lásd alább).

A betegek a vizsgálatba való belépés előtt két héttel (a fluoxetin esetében négy héttel) ugyanazt az antidepresszáns gyógyszeradagjukat kapják. Az I. fázisban (két hét) és a II. fázisban (két hétben) a betegeket arra kérik, hogy gyógyszereiket és adagjaikat tartsák stabilan. A vizsgálat III. fázisában a gyógyszerek és az adagolás szükség szerint módosítható.

EEG felvétel

Egy szabványos 64 csatornás EEG-t fogunk rögzíteni öt percig az első CES ülés előtt és öt percig az első CES ülés után, valamint a 8. hét után, hogy értékeljük a CES akut és hosszú távú hatását az EEG-re. Az elektródák 25 percet kapnak, hogy stabilizálódjanak, és meghatározzák a páciens számára a CES érzékelési küszöböt.

I. fázis, Randomizálási fázis

A betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják az aktív CES-be vagy a kontrollcsoportba. A vizsgálati eljárások megkezdése előtt minden vizit alkalmával a betegeket megkérdezik az egészségi állapotuk, a gyógyszeres kezelés vagy a koffein- vagy alkoholfogyasztás változásairól, az alvási szokások változásáról. A CES foglalkozásokat heti 5 napon keresztül tartják két héten keresztül.

Az ál-CES-t úgy hajtják végre, hogy addig kapcsolják be az áramot, amíg a páciens bizsergő érzést nem érez a fejbőrén, majd az áramerősséget a küszöbérték alá csökkentik. Ez az irodalomban leírt színlelt eljárás.

A kezelés folytatásának/megszakításának kritériumai (I. fázis):

Minden hét végén egy vak értékelő adminisztrálja a Hamilton Depression Rating Scale-t (HRSD 17 tétel), a Globális Működésértékelést (GAF), a Klinikai Globális Benyomást (CGI). Az 1. fázis végén a betegeket három csoportba sorolják:

1. Stabil remisszió: HRSD17 ≤ 7 a második hét végén. Ezek a betegek a 3. fázisba mennek, és naturalista nyomon követésbe kezdenek.
2. Nem javul: Kevesebb, mint 30%-os csökkenés a Hamilton-depresszió besorolási skálájában (HRSD) az alapvonalhoz képest. Ezek a betegek a II. fázisban átkerülnek a nyílt elrendezésű CES-be.
3. Javulás: 30%-os vagy nagyobb csökkenés a HRSD-ben az alapvonalhoz képest. Ezek a betegek szintén átkerülnek a II. fázisban nyílt elnevezésű CES-re.

II. fázis, Open-Crossover próba

A II. fázis a nyílt elrendezésű fázis, amelyben az alanyok két hétig aktív CES-t kapnak.

III. fázis, Naturalisztikus nyomon követés

A vizsgálatban részt vevők 2 hónapos naturalista nyomon követését is magában foglalja annak megvizsgálása, hogy a CES antidepresszáns hatása fennmarad-e az akut, aktív kezelési fázison túl is. A betegek továbbra is szedik a gyógyszereiket, kivéve, ha klinikailag indokolt a gyógyszer típusának és adagjának megváltoztatása.

A betegek értékelése hetente történik, legfeljebb 2 hónapig (8 utánkövetési látogatás). A heti ellenőrző vizitek során a következő értékeléseket végzik el: a depresszió tünetei és a működés globális felmérése. A neuropszichológiai vizsgálatot az alapvonalon, két héten, négy héten és nyolc héten végezzük.

Lemorzsolódási kritériumok

Ha a beteg CGI Global Improvement pontszáma 6 vagy magasabb (pl. "Sokkal rosszabb" vagy "Nagyon sokkal rosszabb" az alapvonalhoz képest) 2 értékelésen keresztül, kivonják őket a vizsgálatból, és megfelelő kezelésre utalják. Ezen túlmenően, ha a betegnél pszichotikus tünetek jelentkeznek, akut öngyilkossági szándék és/vagy terv alakul ki, pszichotróp gyógyszerek cseréjére vagy növelésére van szüksége a klinikai rosszabbodás kezelésére, vagy fekvőbeteg pszichiátriai felvételre szorul, vagy mániás tünetek jelentkeznek; kivonják őket a vizsgálatból és megfelelő kezelésre utalják.

Adatelemzés

Egy n-t a 20-ból egy korábbi CES-tanulmány precedense alapján választottak ki, ahol a GAD-tünetek 50%-os csökkenését figyelték meg 12-es n érték mellett (p = 0,01) (Bystritsky, Kerwin és Feusner, 2008). Tanulmányunkban hasonló hatásméretre számítunk.

4. Titoktartás

A tantárgyakat név szerint nem említjük. A kutatási feljegyzéseket, más orvosi és klinikai feljegyzésekhez hasonlóan, a törvény által megengedett mértékig bizalmasan kezeljük. A tanulmány során megszerzett bármely információ csak a kutatószemélyzet, az intézményi személyzet, illetve a szövetségi és New York állam szabályozó személyzete számára lesz hozzáférhető. Vannak jogi érdekképviseleti szervezetek, amelyek az állami törvények értelmében jogosultak hozzáférni az egyébként bizalmas kutatási feljegyzésekhez, bár nem fedhetik fel újra ezeket az információkat az alany beleegyezése nélkül. Minden információt zárolt fájlokban tárolunk, és nem társítjuk hozzá az alany nevét vagy más azonosító információt.

Minden adat (írásos és elektronikus) kódolva lesz. A témához illeszkedő kódokat tartalmazó törzslistát a kutatási feljegyzésektől és a számítógépes adatbázistól elkülönítve, zárva tartjuk, és a törvény által megengedett mértékben a kutatók férhetnek hozzá. Csak a projektben közvetlenül részt vevő munkatársak férhetnek hozzá a főlistához, amely az alany nevét kódszámokhoz köti. Az alany nevét és egyéb személyazonosító adatait a kórházban aktákban és elektronikusan biztonságos adatbázisban tárolják.