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MS-SMART : Essai de randomisation multibras progressif secondaire sur la sclérose en plaques (MS-SMART)

25 mars 2020 mis à jour par: University College, London

Un essai clinique multi-bras de phase IIB randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo comparant l'efficacité de trois médicaments neuroprotecteurs dans la sclérose en plaques progressive secondaire.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique invalidante et progressive qui touche environ 100 000 personnes au Royaume-Uni. De nombreux patients atteints de SEP connaissent deux phases de la maladie ; la SEP précoce (également appelée SEP récurrente-rémittente, RRMS) et la SEP tardive (également appelée SEP secondaire progressive (SPMS). La SP précoce est due à une inflammation des nerfs et de l'isolant (appelé myéline) qui entoure les nerfs. La SEP précoce est souvent caractérisée par des périodes de « crises » entrecoupées de périodes de « rémission » sans ou avec peu de symptômes de la maladie. La SEP tardive ou progressive, qui touche la majorité des patients et apparaît généralement après 10 à 15 ans de maladie, résulte d'une véritable mort nerveuse (également appelée neurodégénérescence). Le stade progressif de la maladie n'entraîne pas d'attaques individuelles mais une incapacité lente, cumulative et irréversible affectant la marche, l'équilibre, la vision, la cognition, le contrôle de la douleur, la fonction vésicale et intestinale. De manière critique, et contrairement à la maladie précoce, il n'existe aucun traitement éprouvé pour le stade avancé de la SEP. Il s'agit donc d'un besoin de santé urgent et majeur non satisfait. MS-SMART répond directement à ce besoin et évaluera dans cet essai clinique trois médicaments (fluoxétine, riluzole ou amiloride), qui se sont tous révélés prometteurs dans la SEP, et en particulier dans la SPMS. L'essai est randomisé et en aveugle. La randomisation signifie que les patients peuvent recevoir n'importe lequel des trois médicaments actifs ou le placebo/mannequin inactif ; en aveugle signifie que ni les patients ni les médecins ne sauront quel médicament ou quel placebo les patients reçoivent. La randomisation et la mise en aveugle sont des approches standard dans les essais cliniques pour garantir un test impartial des médicaments. Tous les patients en MS-SMART subiront des scintigraphies cérébrales périodiques par IRM (imagerie par résonance magnétique) et après 96 semaines, celles-ci seront analysées. Nous comparerons ensuite les analyses de chaque médicament au placebo ou au mannequin pour voir si l'un des médicaments ralentit le taux de rétrécissement du cerveau qui se produit normalement dans la SPMS. Ce changement mesuré de la taille du cerveau est le résultat principal (principal) de MS-SMART.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

MS-SMART testera l'efficacité et le mécanisme d'action de trois médicaments réutilisés (fluoxétine, riluzole et amiloride). Les trois médicaments sont à usage humain et ont un bon dossier de sécurité. Essentiellement aux fins de MS-SMART, ils se sont tous révélés prometteurs dans les essais cliniques de phase précoce de la SEP humaine et ciblent une ou plusieurs des voies neurodégénératives essentielles impliquées dans la SPMS. Il s'agit d'un essai de type B, car les IMP sont tous à usage humain, ont un bon profil d'innocuité mais ne sont pas actuellement utilisés pour cette population de patients.

Le principal besoin des patients atteints de SEP établie et évolutive est des traitements neuroprotecteurs ou modificateurs de la maladie qui ralentiront ou même arrêteront la progression de la maladie. Cette étude évaluera trois médicaments neuroprotecteurs putatifs très prometteurs et comblera de manière exhaustive plusieurs des lacunes actuelles dans les connaissances liées à la compréhension de la neuroprotection et de la neurodégénérescence dans la SPMS par l'IRM et l'examen du LCR.

MS-SMART est un essai contrôlé randomisé de phase IIb multicentrique, multibras, en double aveugle, contrôlé par placebo. Un total de 440 patients atteints de SPMS, avec un critère d'entrée d'un score EDSS de 4,0 à 6,5, seront également randomisés pour recevoir un placebo ou l'un des trois agents actifs (fluoxétine 20 mg bd, amiloride 5 mg bd ou riluzole 50 mg bd). Les patients seront suivis pendant 96 semaines avec des données sur les résultats recueillies après 0, 24, 48 et 96 semaines. Autrement dit, la durée de l'essai pour un participant à l'essai est de 96 semaines (une évaluation téléphonique à la semaine 100, 4 semaines après la fin sera effectuée). Il s'agit d'une pratique courante pour les essais de phase II dans le SPMS.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

445

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • Edinburgh, Royaume-Uni, EH16 4SA
        • Anne Rowling Regenerative Neurology Clinic, Royal Infirmary of Edinburgh
      • Glasgow, Royaume-Uni, G12 OXH
        • Gartnavel Royal Hospital, 1055 Great Western Road
      • Haywards Heath, Royaume-Uni, RH16 4EX
        • Brighton and Sussex University Hospitals
      • Leeds, Royaume-Uni, LS9 7TF
        • St James's University Hospital
      • Liverpool, Royaume-Uni, L9 7LJ
        • The Walton Centre
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3BG
        • The National hospital for Neurology and Neurosurgery, University College London
      • Newcastle, Royaume-Uni, NE1 4LP
        • The Royal Victoria Infirmary
      • Nottingham, Royaume-Uni, NG7 2UH
        • Queens Medical Centre
      • Oxford, Royaume-Uni, OX3 9DU
        • John Radcliffe Hospital, Oxford University Hospitals NHS Trust
      • Plymouth, Royaume-Uni, PL6 8DH
        • Derriford Hospital
      • Sheffield, Royaume-Uni, S10 2JF
        • Royal Hallamshire Hospital
      • Stoke-on-Trent, Royaume-Uni, ST4 7LN
        • University Hospital of North Staffordshire
      • Truro, Royaume-Uni, TR1 3LJ
        • Royal Cornwall Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

21 ans à 61 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic confirmé de SPMS. Une progression régulière plutôt qu'une rechute doit être la principale cause d'augmentation de l'invalidité au cours des 2 années précédentes. Preuve de progression, soit une augmentation d'au moins un point de l'EDSS, soit une documentation clinique de l'augmentation de l'invalidité dans les notes du patient
  • Échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS) 4.0-6.5
  • De 25 à 65 ans inclus
  • Les femmes et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception appropriée pour éviter tout effet tératogène improbable des 3 médicaments à partir du moment du consentement jusqu'à 6 semaines après le traitement inclus
  • Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la visite de référence, sauf si elles ne sont pas en âge de procréer (par exemple, elles ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale ou elles sont ménopausées)
  • Volonté et capable de se conformer au protocole d'essai (p. ex. peut tolérer l'IRM et remplit les exigences de l'IRM, p. non équipés de stimulateurs cardiaques ou d'appareils auditifs permanents), capacité à comprendre et à remplir des questionnaires
  • Consentement éclairé écrit fourni

Critère d'exclusion:

  • Patientes enceintes ou allaitantes
  • L'IRM de base n'est pas de qualité adéquate pour l'analyse (par ex. trop d'artefact de mouvement)
  • Co-morbidité organique importante (par ex. tumeur maligne ou insuffisance rénale ou hépatique)
  • Rechute dans les 3 mois suivant la visite initiale
  • Les patients qui ont été traités avec des stéroïdes iv ou oraux pour une rechute/progression de la SEP dans les 3 mois suivant la visite initiale (ces patients peuvent subir de futures visites de dépistage une fois la fenêtre de 3 mois expirée), les patients sous stéroïdes pour une autre condition médicale peuvent entrer aussi longtemps car la prescription de stéroïdes n'est pas pour la sclérose en plaques (rechute/progression).
  • Utilisation de la simvastatine à une dose de 80 mg dans les 3 mois suivant la visite initiale (des doses plus faibles de simvastatine et d'autres statines sont autorisées)
  • Début de la fampridine dans les 6 mois suivant la visite initiale
  • Utilisation d'immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, méthotrexate, cyclosporine) ou traitements modificateurs de la maladie (interférons β, glatiramère) dans les 6 mois suivant la visite initiale
  • Utilisation de fingolimod/fumarate/tériflunomide/laquinomod/ou d'un autre traitement expérimental modificateur de la maladie (y compris la recherche d'un médicament expérimental) dans les 12 mois suivant la visite initiale
  • Utilisation de la mitoxantrone/ du natalizumab/ de l'alemtuzumab/ du daclizumab si elle est traitée dans les 12 mois suivant la visite initiale
  • SEP progressive primaire
  • SEP récurrente-rémittente
  • Hypersensibilité connue aux substances actives et à leurs excipients à l'un des médicaments actifs pour cet essai
  • Utilisation de : lithium, chlorpropamide, triamtérène et spironolactone dans les 6 mois suivant la visite initiale
  • Utilisation actuelle des suppléments de potassium
  • Utilisation actuelle du tamoxifène
  • Utilisation actuelle de traitements à base de plantes contenant du millepertuis
  • Des signes significatifs de dépression
  • Utilisation d'un ISRS dans les 6 mois suivant la visite de référence
  • Utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase, de phénytoïne, de L-tryptophane) et/ou de neuroleptiques dans les 6 mois suivant la visite initiale
  • Un score d'indice de dépression de Beck de 19 ou plus
  • Trouble bipolaire
  • Recevant ou ayant reçu une thérapie électro-convulsive
  • Épilepsie/convulsions
  • Glaucome
  • Patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques ou prenant actuellement des anticoagulants Dépistage systématique des valeurs sanguines (LFT) >/ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) des plages de référence du site (ALT/AST, bilirubine,ˠGT) Potassium < 2,8 mmol/l ou > 5,5 mmol/litre
  • Sodium <125 mmol/l
  • Créatinine >130μmol/l
  • GB <3 x 109/l
  • Lymphocytes <0,8 x 109/l
  • Nombre de neutrophiles <1,0 x 109/l
  • Numération plaquettaire <90 x 109 /l
  • Hémoglobine <80g/l

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Amiloride
Amiloride 5 mg deux fois par jour (5 mg une fois par jour pendant les 4 premières semaines) pendant 96 semaines
Médicament: Amiloride
Comparaison avec un placebo
Expérimental: Riluzole
Riluzole 50 mg deux fois par jour (50 mg une fois par jour pendant les 4 premières semaines) pendant 96 semaines
Médicament: Riluzole
Comparaison avec un placebo
Expérimental: Fluoxétine
Fluoxétine 20 mg deux fois par jour (20 mg une fois par jour pendant les 4 premières semaines) pendant 96 semaines
Médicament: Fluoxétine
Comparaison avec un placebo
Comparateur placebo: Placebo
Placebo apparié 1 gélule deux fois par jour (1 gélule par jour pendant les 4 premières semaines) pendant 96 semaines
Médicament: Placebo
Comparateur placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Variation du volume cérébral en pourcentage (PBVC) dérivée de l'IRM.
Délai: 2 années
Établir si un médicament, parmi un panel de 3 principaux médicaments neuroprotecteurs candidats, ralentit le taux de perte de volume cérébral dans la SPMS sur 96 semaines en utilisant le pourcentage de variation du volume cérébral (PBVC) dérivé de l'IRM.
2 années

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de la stratégie d'essai multi-bras
Délai: 2 années
Établir qu'une stratégie d'essai à plusieurs bras est un moyen efficace de dépistage des médicaments dans la SPMS et peut devenir le modèle pour les travaux futurs.
2 années
Nombre de lésions T2 nouvelles et en expansion
Délai: 2 années
Explorer toute activité anti-inflammatoire en utilisant le nombre de lésions T2 nouvelles et en expansion.
2 années
Pseudo-atrophie
Délai: 6 mois
Recherche de signes de pseudo-atrophie (pour garantir la fiabilité du critère de jugement principal).
6 mois
Mesure clinique de la neuroprotection
Délai: 2 années
Examiner l'effet clinique de la neuroprotection tel que mesuré par le clinicien - EDSS, MSFC, SDMT, SLCVA, taux de rechute et mesures des résultats rapportés par le patient - MSIS29 v2, MSWS v2, Douleur - NPRS et BPI et Fatigue - NFI.
2 années
L'économie de la santé
Délai: 2 années
Recueillir des données économiques de base sur la santé (EQ-5D) pour éclairer les futurs essais de phase III.
2 années

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nouveau comptage des lésions hypotenses T1
Délai: 2 années
Nombre de nouvelles lésions hypointenses persistantes en T1 pour évaluer la neuroprotection dans les nouvelles lésions.
2 années
Changement de volume de matière grise
Délai: 2 années
Changement de volume de matière grise pour évaluer la neuroprotection corticale.
2 années
La spectroscopie IRM a mesuré l'aspartate de N-acétyle, le myoinositol et le glutamate
Délai: 2 années
Spectroscopie IRM (MRS) pour mesurer le N-acétyl aspartate (inversion du dysfonctionnement neuronal mitochondrial), le myoinositol (prévention de l'inflammation des cellules gliales) et le glutamate (prévention de l'excitotoxicité).
2 années
Myélinisation
Délai: 2 années
Rapport de transfert magnétique (MTR) pour évaluer la myélinisation.
2 années
Imagerie de la moelle cervicale
Délai: 2 années
Imagerie du cordon cervical pour évaluer la neuroprotection du cordon.
2 années
Scores composites IRM/handicap
Délai: 2 années
Scores composites IRM/incapacité pour augmenter la sensibilité et étudier l'interaction des mécanismes de traitement.
2 années
Niveaux de neurofilaments du liquide céphalo-rachidien (LCR)
Délai: 2 années
Quantification des niveaux de neurofilaments du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour mesurer la neuroprotection.
2 années
La tomographie par cohérence optique (OCT) a mesuré l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL)
Délai: 2 années
La tomographie par cohérence optique (OCT) a mesuré l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) comme mesure de la neuroprotection.
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University College, London

Collaborateurs

University of Leeds
University of Sheffield
Medical Research Council
Queen Mary University of London
University of Edinburgh
University of Warwick
National Institute for Health Research, United Kingdom
National Multiple Sclerosis Society
Keele University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jeremy Chataway, University College, London
  • Chercheur principal: Siddharthan Chandran, University of Edinburgh

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

18 décembre 2014

Achèvement primaire (Réel)

14 juin 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

4 juillet 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 juillet 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 juillet 2013

Première publication (Estimation)

29 juillet 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 mars 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 mars 2020

Dernière vérification

1 mars 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 12/0219

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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