MS-SMART: Multippel sklerose-sekundær progressiv multi-arm randomiseringsforsøk (MS-SMART)
25. mars 2020 oppdatert av: University College, London
En flerarms fase IIB randomisert, dobbeltblind placebokontrollert klinisk studie som sammenligner effekten av tre nevroprotektive legemidler ved sekundær progressiv multippel sklerose.
Multippel sklerose (MS) er en invalidiserende og progressiv nevrologisk sykdom som rammer omtrent 100 000 mennesker i Storbritannia.
Mange pasienter med MS opplever to faser av sykdommen; tidlig MS (også kalt residiverende remitterende MS, RRMS) og sen MS (også kalt sekundær progressiv MS (SPMS).
Tidlig MS skyldes betennelse i nervene og isolasjonen (kalt myelin) som omgir nervene.
Tidlig MS er ofte preget av perioder med «anfall» ispedd perioder med «remisjon» med ingen eller lave sykdomssymptomer.
Sen eller progressiv MS, som rammer de fleste pasienter og vanligvis oppstår etter 10-15 år med sykdom, skyldes faktisk nervedød (også kalt nevrodegenerasjon).
Det progressive sykdomsstadiet resulterer ikke i individuelle angrep, men langsomme, kumulative og irreversible funksjonshemninger som påvirker gange, balanse, syn, kognisjon, smertekontroll, blære- og tarmfunksjon.
Kritisk, og i motsetning til tidlig sykdom, er det ingen bevist behandling for det sene stadiet av MS.
Dette er derfor et presserende og stort udekket helsebehov.
MS-SMART adresserer dette behovet direkte og vil i denne kliniske utprøvingen evaluere tre legemidler (fluoksetin, riluzol eller amilorid), som alle har vist noe lovende ved MS, og spesielt ved SPMS.
Forsøket er randomisert og blindet.
Randomisering betyr at pasienter kan få et av de tre aktive legemidlene eller den inaktive placebo/dummy; blindet betyr at verken pasienter eller legene vil vite hvilket legemiddel eller placebopasienter som får.
Randomisering og blinding er standardtilnærminger i kliniske studier for å sikre objektiv testing av legemidler.
Alle pasienter i MS-SMART vil ha periodisk MR (magnetisk resonanstomografi) hjerneskanning og etter 96 uker vil disse bli analysert.
Vi vil deretter sammenligne skanningene av hvert medikament med placebo eller dummy for å se om noen av medikamentene bremser hastigheten på hjernekrymping som normalt oppstår ved SPMS.
Denne målte endringen i hjernestørrelse er det primære (hoved) resultatet av MS-SMART.
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
MS-SMART vil teste effekten og virkningsmekanismen til tre gjenbrukte legemidler (fluoksetin, riluzol og amilorid). Alle tre legemidlene er i bruk av mennesker og har en god sikkerhetsinformasjon. Kritisk for formålet med MS-SMART har de alle vist lovende i tidlig fase av human MS kliniske studier og retter seg mot en eller flere av de pivotale nevrodegenerative årsakene som er involvert i SPMS. Dette er en type B-utprøving, ettersom alle IMP-ene er i menneskelig bruk, har en god sikkerhetsprofil, men brukes for øyeblikket ikke for denne pasientpopulasjonen.
Det største behovet for pasienter med etablert og progressiv MS er nevrobeskyttende eller sykdomsmodifiserende behandlinger som vil bremse eller til og med stoppe sykdomsprogresjonen. Denne studien vil evaluere tre svært lovende antatte nevrobeskyttende legemidler samt ta opp flere av dagens kunnskapshull knyttet til forståelsen av nevrobeskyttelse og nevrodegenerasjon i SPMS gjennom MR- og CSF-undersøkelse.
MS-SMART er en multisenter, multi-arm, dobbeltblind, placebokontrollert fase IIb randomisert kontrollert studie. Totalt 440 pasienter med SPMS, med et inngangskriterie på en EDSS-skåre på 4,0-6,5 vil bli like randomisert til å motta placebo eller ett av de tre aktive midlene (fluoksetin 20 mg bd, amilorid 5 mg bd eller riluzol 50 mg bd). Pasienter vil bli fulgt opp i 96 uker med utfallsdata samlet inn etter 0, 24, 48 og 96 uker. Det vil si at varigheten av forsøket for en prøvedeltaker er 96 uker (en telefonvurdering ved uke 100, 4 uker etter fullføring vil bli utført). Dette er standard praksis for fase II-forsøk i SPMS.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
445
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Edinburgh, Storbritannia, EH16 4SA
- Anne Rowling Regenerative Neurology Clinic, Royal Infirmary of Edinburgh
-
Glasgow, Storbritannia, G12 OXH
- Gartnavel Royal Hospital, 1055 Great Western Road
-
Haywards Heath, Storbritannia, RH16 4EX
- Brighton and Sussex University Hospitals
-
Leeds, Storbritannia, LS9 7TF
- St James's University Hospital
-
Liverpool, Storbritannia, L9 7LJ
- The Walton Centre
-
London, Storbritannia, WC1N 3BG
- The National hospital for Neurology and Neurosurgery, University College London
-
Newcastle, Storbritannia, NE1 4LP
- The Royal Victoria Infirmary
-
Nottingham, Storbritannia, NG7 2UH
- Queens Medical Centre
-
Oxford, Storbritannia, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital, Oxford University Hospitals NHS Trust
-
Plymouth, Storbritannia, PL6 8DH
- Derriford Hospital
-
Sheffield, Storbritannia, S10 2JF
- Royal Hallamshire Hospital
-
Stoke-on-Trent, Storbritannia, ST4 7LN
- University Hospital of North Staffordshire
-
Truro, Storbritannia, TR1 3LJ
- Royal Cornwall Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
21 år til 61 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Bekreftet diagnose av SPMS. Jevn progresjon i stedet for tilbakefall må være hovedårsaken til økende funksjonshemming i de foregående 2 årene. Bevis på progresjon, enten en økning på minst ett poeng i EDSS eller klinisk dokumentasjon på økende funksjonshemming i pasientnotater
- Expanded Disability Status Scale (EDSS) 4.0-6.5
- Fra 25 til 65 år inkludert
- Kvinner og menn med partnere i fertil alder må bruke en passende prevensjonsmetode for å unngå usannsynlige teratogene effekter av de 3 legemidlene fra tidspunktet for samtykke, til 6 uker etter behandling inkludert.
- Kvinner må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før baseline-besøket, med mindre de ikke kan fødes (f.eks. har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller de er postmenopausale)
- Villig og i stand til å overholde prøveprotokollen (kan f.eks. tolerere MR og oppfyller kravene til MR, f.eks. ikke utstyrt med pacemakere eller permanente høreapparater), evne til å forstå og fylle ut spørreskjemaer
- Skriftlig informert samtykke gitt
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller ammende pasienter
- Baseline MR-skanning er ikke av tilstrekkelig kvalitet for analyse (f.eks. for mye bevegelsesartefakter)
- Betydelig organkomorbiditet (f.eks. malignitet eller nyre- eller leversvikt)
- Tilbakefall innen 3 måneder etter baseline besøk
- Pasienter som har blitt behandlet med iv eller orale steroider for MS-tilbakefall/-progresjon innen 3 måneder etter baseline-besøk (disse pasientene kan gjennomgå fremtidige screeningbesøk når 3-månedersvinduet er utløpt), kan pasienter på steroider for en annen medisinsk tilstand gå inn så lenge siden steroidresepten ikke er for multippel sklerose (tilbakefall/progresjon).
- Bruk av Simvastatin i en dose på 80 mg innen 3 måneder etter baseline-besøk (lavere doser av Simvastatin og andre statiner er tillatt)
- Begynnelse av fampridin innen 6 måneder etter baseline besøk
- Bruk av immundempende midler (f. azatioprin, metotreksat, ciklosporin) eller sykdomsmodifiserende behandlinger (β-interferoner, glatiramer) innen 6 måneder etter baseline besøk
- Bruk av fingolimod/fumarat/teriflunomid/laquinomod/eller annen eksperimentell sykdomsmodifiserende behandling (inkludert forskning på et undersøkelseslegemiddel) innen 12 måneder etter baseline-besøk
- Bruk av mitoksantron/natalizumab/alemtuzumab/daclizumab hvis behandlet innen 12 måneder etter baseline besøk
- Primær progressiv MS
- Residiverende-remitterende MS
- Kjent overfølsomhet overfor virkestoffene og deres hjelpestoffer overfor noen av de aktive legemidlene i denne studien
- Bruk av: litium, klorpropamid, triamteren og spironolakton innen 6 måneder etter baseline-besøket
- Nåværende bruk av kaliumtilskudd
- Nåværende bruk av tamoxifen
- Nåværende bruk av urtebehandlinger som inneholder johannesurt
- Betydelige tegn på depresjon
- Bruk av en SSRI innen 6 måneder etter baseline-besøket
- Bruk av monoaminoksidasehemmere, fenytoin, L-tryptofan) og/eller nevroleptika innen 6 måneder etter baseline-besøket
- En Beck Depression Index-score på 19 eller høyere
- Bipolar lidelse
- Mottatt eller tidligere mottatt elektrokonvulsiv terapi
- Epilepsi/anfall
- Grønn stær
- Pasienter med blødningsforstyrrelser i anamnesen eller som for tiden bruker antikoagulantia. Rutinemessig screening av blodverdier (LFT) >/ 3 x øvre normalgrense (ULN) for stedsreferanseområder (ALAT/AST, bilirubin,ˠGT) Kalium <2,8mmol/l eller > 5,5 mmol/l
- Natrium <125mmol/l
- Kreatinin >130μmol/l
- WBC <3 x 109/l
- Lymfocytter <0,8 x 109/l
- Nøytrofiltall <1,0 x 109 /l
- Blodplateantall <90 x 109 /l
- Hemoglobin <80g/l
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Amilorid
Amilorid 5 mg to ganger daglig (5 mg én gang daglig i de første 4 ukene) i 96 uker
|
Sammenligning med placebo
|
|
Eksperimentell: Riluzole
Riluzol 50 mg to ganger daglig (50 mg én gang daglig de første 4 ukene) i 96 uker
|
Sammenligning med placebo
|
|
Eksperimentell: Fluoksetin
Fluoksetin 20 mg to ganger daglig (20 mg én gang daglig i de første 4 ukene) i 96 uker
|
Sammenligning med placebo
|
|
Placebo komparator: Placebo
Matchet placebo 1 kapsel to ganger per dag (1 kapsel om dagen de første 4 ukene) i 96 uker
|
Placebo komparator
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MR-avledet prosentandel hjernevolumendring (PBVC).
Tidsramme: 2 år
|
For å fastslå om et medikament, fra et panel av 3 ledende kandidater til nevrobeskyttende legemidler, bremser hastigheten på hjernevolumstap i SPMS over 96 uker ved bruk av MR-avledet prosentvis hjernevolumendring (PBVC).
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Strategivurdering med flere armer
Tidsramme: 2 år
|
Å fastslå at en flerarmsutprøvingsstrategi er en effektiv måte å screene legemidler på i SPMS og kan bli malen for fremtidig arbeid.
|
2 år
|
|
Antall nye og forstørrende T2-lesjoner
Tidsramme: 2 år
|
For å utforske enhver antiinflammatorisk medikamentaktivitet ved å bruke tellingen av nye og forstørrende T2-lesjoner.
|
2 år
|
|
Pseudo-atrofi
Tidsramme: 6 måneder
|
Undersøker for bevis på pseudo-atrofi (for å sikre påliteligheten til det primære utfallsmålet).
|
6 måneder
|
|
Klinisk mål på nevrobeskyttelse
Tidsramme: 2 år
|
For å undersøke den kliniske effekten av nevrobeskyttelse som målt av kliniker - EDSS, MSFC, SDMT, SLCVA, tilbakefallsrate og pasientrapporterte utfallsmål - MSIS29 v2, MSWS v2, Smerte - NPRS og BPI og Fatigue - NFI.
|
2 år
|
|
Helseøkonomi
Tidsramme: 2 år
|
Å samle grunnleggende helseøkonomiske data (EQ-5D) for å informere om fremtidige fase III-forsøk.
|
2 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Nytt antall T1-hypotensiske lesjoner
Tidsramme: 2 år
|
Vedvarende nye T1 hypointense lesjoner teller for å vurdere nevrobeskyttelse i nye lesjoner.
|
2 år
|
|
Volumendring av grå substans
Tidsramme: 2 år
|
Gråstoffvolumendring for å vurdere kortikal nevrobeskyttelse.
|
2 år
|
|
MR-spektroskopi målte N-acetylaspartat, myoinositol og glutamat
Tidsramme: 2 år
|
MR-spektroskopi (MRS) for å måle N-acetylaspartat (reversering av neuronal mitokondriell dysfunksjon), myoinositol (forebygging av gliacellebetennelse) og glutamat (forebygging av eksitotoksisitet).
|
2 år
|
|
Myelinisering
Tidsramme: 2 år
|
Magnetic Transfer Ratio (MTR) for å evaluere myelinisering.
|
2 år
|
|
Avbildning av livmorhalsen
Tidsramme: 2 år
|
Avbildning av livmorhalsen for å vurdere nevrobeskyttelse av ledningen.
|
2 år
|
|
Sammensatte MR/funksjonshemmingsskårer
Tidsramme: 2 år
|
Sammensatte MR-/funksjonshemmingsskårer for å øke sensitiviteten og studere interaksjon av behandlingsmekanismer.
|
2 år
|
|
Cerebrospinalvæske (CSF) neurofilamentnivåer
Tidsramme: 2 år
|
Kvantifisering av Cerebrospinalvæske (CSF) neurofilamentnivåer for å måle nevrobeskyttelse.
|
2 år
|
|
Optisk koherenstomografi (OCT) målt retinal nervefiberlag (RNFL) tykkelse
Tidsramme: 2 år
|
Optical Coherence Tomography (OCT) målte retinal nervefiberlag (RNFL) som et mål på nevrobeskyttelse.
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jeremy Chataway, University College, London
- Hovedetterforsker: Siddharthan Chandran, University of Edinburgh
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Williams T, Alexander S, Blackstone J, De Angelis F, John N, Doshi A, Beveridge J, Braisher M, Gray E, Chataway J; MS-SMART and MS-STAT2 Investigators. Optimising recruitment in clinical trials for progressive multiple sclerosis: observational analysis from the MS-SMART and MS-STAT2 randomised controlled trials. Trials. 2022 Aug 9;23(1):644. doi: 10.1186/s13063-022-06588-z.
- Chataway J, De Angelis F, Connick P, Parker RA, Plantone D, Doshi A, John N, Stutters J, MacManus D, Prados Carrasco F, Barkhof F, Ourselin S, Braisher M, Ross M, Cranswick G, Pavitt SH, Giovannoni G, Gandini Wheeler-Kingshott CA, Hawkins C, Sharrack B, Bastow R, Weir CJ, Stallard N, Chandran S; MS-SMART Investigators. Efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis (MS-SMART): a phase 2b, multiarm, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2020 Mar;19(3):214-225. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30485-5. Epub 2020 Jan 22.
- Connick P, De Angelis F, Parker RA, Plantone D, Doshi A, John N, Stutters J, MacManus D, Prados Carrasco F, Barkhof F, Ourselin S, Braisher M, Ross M, Cranswick G, Pavitt SH, Giovannoni G, Gandini Wheeler-Kingshott CA, Hawkins C, Sharrack B, Bastow R, Weir CJ, Stallard N, Chandran S, Chataway J; UK Multiple Sclerosis Society Clinical Trials Network. Multiple Sclerosis-Secondary Progressive Multi-Arm Randomisation Trial (MS-SMART): a multiarm phase IIb randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial comparing the efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis. BMJ Open. 2018 Aug 30;8(8):e021944. doi: 10.1136/bmjopen-2018-021944.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
18. desember 2014
Primær fullføring (Faktiske)
14. juni 2018
Studiet fullført (Faktiske)
4. juli 2018
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
19. juli 2013
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
24. juli 2013
Først lagt ut (Anslag)
29. juli 2013
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
26. mars 2020
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
25. mars 2020
Sist bekreftet
1. mars 2020
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i nervesystemet
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer
- Demyeliniserende autoimmune sykdommer, CNS
- Autoimmune sykdommer i nervesystemet
- Demyeliniserende sykdommer
- Autoimmune sykdommer
- Neoplastiske prosesser
- Multippel sklerose
- Multippel sklerose, kronisk progressiv
- Sklerose
- Neoplasma Metastase
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Nevrotransmittere agenter
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Eksitatoriske aminosyreantagonister
- Eksitatoriske aminosyremidler
- Nevrobeskyttende midler
- Beskyttende agenter
- Natriuretiske midler
- Psykotropiske stoffer
- Serotoninopptakshemmere
- Nevrotransmitter opptakshemmere
- Membrantransportmodulatorer
- Serotoninmidler
- Antidepressive midler
- Diuretika
- Cytokrom P-450 enzymhemmere
- Antikonvulsiva
- Antidepressive midler, andre generasjon
- Natriumkanalblokkere
- Cytokrom P-450 CYP2D6-hemmere
- Diuretika, Kaliumsparende
- Syrefølende ionkanalblokkere
- Epitelnatriumkanalblokkere
- Fluoksetin
- Riluzole
- Amilorid
Andre studie-ID-numre
- 12/0219
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .