Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du LGD-6972 chez des sujets sains et des sujets atteints de diabète sucré de type 2

Critère d'intégration:

1. Adultes sains, normoglycémiques (groupes A à D) ou adultes atteints de DT2 non compliqué (groupe E), âgés de 21 à 65 ans inclus.

2. Les femmes doivent être en âge de procréer et ne doivent pas être enceintes, allaitantes ou allaitantes.

   Le potentiel de non-procréation est défini par au moins un des critères suivants : a.> 2 ans d'aménorrhée spontanée (non attribuable à des causes environnementales ou pathologiques, par exemple, anorexie ou exercice excessif) avec l'hormone folliculo-stimulante (FSH) en post-ménopause gamme lors de la visite de dépistage (une femme naturellement ménopausée prenant une dose stable de médicament de substitution hormonale n'a pas besoin d'une FSH lors de la visite de dépistage.), ou b.au moins 3 mois après une ovariectomie bilatérale post-chirurgicale ou une ligature des trompes, ou une c.hystérectomie (doit être supérieure à 5 ans après l'hystérectomie, si elle est due à un cancer).

3. Poids corporel ≥ 45 kg lors de la visite de dépistage.
4. Aucune anomalie cliniquement significative sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'électrocardiogramme (ECG) et des signes vitaux, autre que le DT2 (sujets de la partie 2, groupe E) lors de la visite de dépistage ou au jour -1.
5. Toutes les valeurs de laboratoire pour l'hématologie, la chimie clinique, le profil lipidique et l'analyse d'urine doivent se situer dans la plage normale ± 10 % lors de la visite de dépistage ou au jour -1. Si les valeurs ne sont pas dans la plage normale, elles doivent être jugées non cliniquement significatives par l'investigateur avec l'accord documenté du moniteur médical. Les taux de transaminases hépatiques (aspartate transaminase [AST] et alanine transaminase [ALT]) et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être inférieurs à la limite supérieure de la normale (LSN) + 10 %.
6. Aucun antécédent d'anomalie de la fonction hépatique ou de maladie hépatique (à l'exception de la stéatose hépatique asymptomatique non alcoolique [NAFLD] chez les sujets atteints de DT2) lors de la visite de dépistage ou au jour -1.
7. Les sujets masculins doivent convenir qu'eux-mêmes et toute partenaire féminine utiliseront 2 formes de contraception acceptables (par exemple, préservatifs, contraceptifs hormonaux) jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

8. Le patient est disposé à fournir un consentement éclairé écrit avant toute évaluation spécifique à l'étude et accepte de se conformer au calendrier des visites, y compris la volonté de rester sur le site de l'étude.

   Pour les sujets sains :

9. Indice de masse corporelle (IMC) de dépistage de 18,5 à 30 kg/m2 inclus lors de la visite de dépistage ou au jour -1.

10. Glycémie à jeun comprise entre 60 et 100 mg/dL inclus lors de la visite de dépistage ou au jour -1 (1 nouveau test autorisé après 24 heures).

    Pour les sujets atteints de DT2 :

11. IMC de dépistage de 18,5 à 35 kg/m2 inclus à la visite de dépistage ou au jour -1.
12. Glycémie à jeun <200 mg/dL pour les sujets DT2 naïfs de traitement et <180 mg/dL pour les sujets DT2 sous traitement antidiabétique lors de la visite de dépistage (1 retest autorisé après 24 heures ; <220 mg/dL pour tous les sujets DT2 à l'admission au site expérimental au jour -2).
13. Les sujets diabétiques peuvent être naïfs de traitement ou avoir pris une dose stable d'un médicament antidiabétique pendant au moins 8 semaines avant la visite de dépistage. S'ils prennent des médicaments pour le diabète, ils doivent être prêts à arrêter leurs médicaments et à surveiller quotidiennement leur CBG (glycémie capillaire) pendant un total de 3 semaines, en commençant 2 semaines avant l'admission jusqu'à la visite de suivi du jour 7.
14. Hémoglobine A1c (HbA1c) > 7,0 % et ≤ 10 % pour les sujets DT2 naïfs de traitement et > 6,5 % et ≤ 9,5 % pour les sujets DT2 prenant des médicaments antidiabétiques lors de la visite de dépistage.
15. Aucune utilisation d'insuline au cours des 6 mois précédant immédiatement la première dose du médicament à l'étude.
16. Aucune utilisation d'un agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)-gamma ou d'un traitement par incrétine (agoniste des récepteurs du peptide-1 de type glucagon [GLP-1] ou inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 [DPP-4]) au cours des 10 semaines précédant immédiatement à la visite de sélection.

17. Capable d'interrompre en toute sécurité tout traitement antidiabétique pendant la durée de l'étude. L'utilisation de doses stables d'une statine, d'un IEC et/ou d'aspirine (jusqu'à 325 mg/jour) est autorisée. Les schémas thérapeutiques sont considérés comme stables si la dose et le calendrier d'administration n'ont pas changé au cours des 3 mois précédents et ne devraient pas changer pendant la durée de l'étude.

    -

Critère d'exclusion:

1. Présence ou antécédents de cancer dans les 5 ans précédant la visite de dépistage (autre qu'un cancer basocellulaire de la peau sans lésions actives et un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité) ;
2. Présence ou antécédents de maladie gastro-intestinale (GI), hépatique ou rénale ou de toute autre affection (y compris la chirurgie) connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments. Les antécédents d'appendicectomie et de cholécystectomie sont autorisés ;
3. Présence ou antécédents de maladies cardiovasculaires, pulmonaires (y compris l'asthme), hépatiques, rénales, gastro-intestinales (y compris les saignements gastro-intestinaux), hématologiques (y compris les troubles de la coagulation), immunologiques, endocriniennes, psychiatriques ou neurologiques qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent entraîner une augmentation du risque pendant l'étude ou compromettre l'interprétation des données de l'étude.
4. Antécédents d'hypertension artérielle non contrôlée ou de pression artérielle systolique en dehors de la plage de 90 mmHg à 140 mmHg, inclus, et de pression artérielle diastolique en dehors de la plage de 60 mmHg à 90 mmHg, inclus, lors de la visite de dépistage ou au jour -1, confirmé par au moins 2 mesures répétées. Des mesures répétées de la tension artérielle sont autorisées dans les 24 heures à la discrétion de l'enquêteur ;
5. Antécédents de maladie de Gilbert ou de bilirubine > 1,5 X LSN lors de la visite de dépistage ou au jour -1 ;
6. Antécédents d'allergies médicamenteuses cliniquement significatives (y compris LGD 6972, PEG 400 ou Captisol®) et/ou d'allergies alimentaires cliniquement significatives déterminées par le chercheur principal ;
7. Utilisation de toute boisson ou de tout aliment contenant de l'alcool ou de la méthylxanthine (par exemple, café, thé, cola, chocolat et "boissons énergisantes") à partir de 72 h avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin du dernier protocole spécifié échantillon de sang ;
8. Utilisation de produits du tabac, de produits contenant de la nicotine ou d'une thérapie pharmacologique de sevrage tabagique au cours des 3 mois précédant immédiatement la première dose du médicament à l'étude, et/ou refus ou capacité de s'abstenir d'utiliser l'un de ces produits pendant la durée de l'étude jusqu'après le dernier protocole d'échantillon de sang spécifié ;
9. Antécédents d'abus d'alcool dans les 2 ans suivant la visite de dépistage, selon le jugement de l'enquêteur, ou consommation hebdomadaire moyenne d'alcool de> 14 boissons alcoolisées. Une boisson est définie comme 1 verre de bière (environ 10 oz à 12 oz) ou 1 canette (12 oz) de bière, 1 verre de vin (environ 4 oz à 5 oz) ou 1 verre de spiritueux distillé (alcool fort) contenant 1 oz de liqueur (1 oz de liquide équivaut à environ 30 ml);
10. Triglycérides plasmatiques> 400 mg / dL lors de la visite de dépistage ou au jour -1 ;
11. Antécédents de toxicomanie dans les 2 ans suivant la visite de dépistage, au jugement de l'enquêteur ;
12. Test d'urine positif pour les drogues d'abus (opiacés, méthadone, cocaïne, amphétamines, cannabinoïdes, barbituriques, benzodiazépines) ou cotinine lors de la visite de dépistage ou au jour -1 ;
13. Test d'alcoolémie positif lors de la visite de dépistage ou au jour -1 ;
14. Ne pas vouloir s'abstenir d'exercices intenses (par exemple, soulever des objets lourds, musculation, gymnastique suédoise, aérobic) pendant au moins 48 heures avant l'admission sur le site d'investigation jusqu'à ce que le dernier échantillon de sang spécifié par le protocole ;
15. Utilisation de substances connues pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (par exemple, ritonavir, kétoconazole, néfazodone, jus de pamplemousse) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière visite d'étude. Exposition chronique à des inducteurs enzymatiques tels que des solvants de peinture ou des pesticides, l'utilisation d'autres médicaments expérimentaux ou l'utilisation de drogues illicites dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude ;
16. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, de vitamines, de plantes médicinales et de compléments alimentaires, dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, et volonté de s'abstenir de prendre de tels médicaments jusqu'après le dernier protocole spécifiait un échantillon de sang. L'utilisation d'acétaminophène, sans dépasser une dose quotidienne totale de 1 g, est autorisée jusqu'à 24 heures avant l'admission sur le site d'investigation, puis interdite jusqu'à la dernière prise de sang spécifiée dans le protocole. L'utilisation de médicaments de remplacement hormonal stable par les femmes, de stéroïdes topiques et de médicaments stables pour la thyroïde est autorisée. Les régimes médicamenteux sont considérés comme stables si la dose et le calendrier d'administration n'ont pas changé au cours des 3 mois précédents et ne devraient pas changer pendant la durée de l'étude ;
17. Changements significatifs récents du poids corporel, basés sur le jugement de l'investigateur, dans les 3 mois précédant la visite de dépistage ou au jour -1 ;
18. Tout régime alimentaire anormal ou participation à un programme de perte de poids qui n'est pas en phase d'entretien, ou traitement avec un médicament amaigrissant dans les 8 mois précédant immédiatement la visite de dépistage, ou chirurgie de perte de poids antérieure ;
19. Don de sang total > 450 mL ou de produits sanguins dans les 56 jours précédant l'admission au site d'investigation ;
20. Hémoglobine <12,0 g/dL chez les hommes ou <11,5 g/mL chez les femmes ;
21. Utilisation de tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental précédent avant la première dose du médicament à l'étude dans cette étude, selon la plus longue ;
22. Dépistage positif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C lors de la visite de dépistage ;

23. Maladie aiguë accompagnée d'une température ≥ 101F dans les 5 jours précédant l'administration du médicament à l'étude ;

    Pour les participants atteints de DT2 :

24. Complications diabétiques (p. ex., rétinopathie proliférative, neuropathie périphérique nécessitant un traitement, ou antécédents ou présence d'ulcères cutanés neuropathiques ou vasculaires).
25. Antécédents d'inconscience de l'hypoglycémie ou d'épisodes hypoglycémiques nécessitant une assistance.
26. Insuffisance de la fonction rénale définie par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe selon la formule de l'étude sur la modification de l'alimentation dans les maladies rénales [MDRD]) < 60 mL/min lors de la visite de dépistage ou au jour -1.

27. Antécédents de diabète sucré de type 1.

    -