Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики LGD-6972 у здоровых субъектов и субъектов с сахарным диабетом 2 типа

Критерии включения:

1. Здоровые, с нормогликемией, взрослые (группы от A до D) или взрослые с неосложненным СД2 (группа E), в возрасте от 21 до 65 лет включительно.

2. Женщины не должны иметь детородного потенциала и не должны быть беременными, кормящими или кормящими грудью.

   Недетородный потенциал определяется по крайней мере одним из следующих критериев: а) спонтанная аменорея >2 лет (не связанная с экологическими или патологическими причинами, например, анорексией или чрезмерными физическими нагрузками) с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) в постменопаузе диапазон во время скринингового визита (женщине с естественной менопаузой, получающей стабильную дозу заместительной гормональной терапии, не требуется определение ФСГ во время скринингового визита), или b.по крайней мере, через 3 месяца после хирургической двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб, или c.гистерэктомии (должен быть более 5 лет после гистерэктомии, если из-за рака).

3. Масса тела ≥45 кг на скрининговом визите.
4. Отсутствие клинически значимых отклонений на основании истории болезни, физического осмотра, электрокардиограммы (ЭКГ) и основных показателей жизнедеятельности, кроме СД2 (субъекты части 2, группа E) во время скринингового визита или в день -1.
5. Все лабораторные значения для гематологии, клинической химии, липидного профиля и анализа мочи должны быть в пределах нормы ± 10% во время скринингового визита или в день -1. Если значения не находятся в пределах нормы, исследователь должен признать их клинически незначимыми с документально подтвержденным согласием медицинского наблюдателя. Уровни печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинтрансаминазы [АЛТ]) и креатинфосфокиназы (КФК) должны быть ниже верхней границы нормы (ВГН) + 10%.
6. Отсутствие в анамнезе нарушений функции печени или заболеваний печени (за исключением бессимптомной неалкогольной жировой болезни печени [НАЖБП] у субъектов с СД2) во время скринингового визита или в день -1.
7. Субъекты мужского пола должны согласиться с тем, что они и любые партнеры женского пола будут использовать 2 приемлемые формы контрацепции (например, презервативы, гормональные контрацептивы) в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

8. Пациент готов предоставить письменное информированное согласие до любой оценки, связанной с исследованием, и соглашается соблюдать график посещений, включая готовность оставаться в исследовательском центре.

   Для здоровых субъектов:

9. Скрининговый индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 30 кг/м2 включительно на скрининговом визите или в день -1.

10. Глюкоза крови натощак 60-100 мг/дл включительно во время скринингового визита или в день -1 (разрешено 1 повторное тестирование через 24 часа).

    Для субъектов с СД2:

11. Скрининговый ИМТ от 18,5 до 35 кг/м2 включительно во время скринингового визита или в день -1.
12. Глюкоза крови натощак <200 мг/дл для пациентов с СД2, ранее не получавших лечения, и <180 мг/дл для пациентов с СД2, получающих антидиабетическую терапию во время скринингового визита (1 повторный тест разрешен через 24 часа; <220 мг/дл для всех субъектов с СД2 при поступлении в клинику). экспериментальный участок в День -2).
13. Субъекты диабета могут не получать лечения или принимать стабильную дозу 1 противодиабетического препарата в течение как минимум 8 недель до визита для скрининга. Если они принимают лекарства от диабета, они должны быть готовы прекратить прием лекарств и ежедневно контролировать CBG (глюкозу в капиллярной крови) в течение 3 недель, начиная с 2 недель до госпитализации и заканчивая контрольным визитом на 7-й день.
14. Гемоглобин A1c (HbA1c) >7,0% и ≤10% для пациентов с СД2, ранее не получавших лечения, и >6,5% и ≤9,5% для субъектов с СД2, принимающих противодиабетические препараты во время скринингового визита.
15. Отсутствие использования инсулина в течение 6 месяцев непосредственно перед введением первой дозы исследуемого препарата.
16. Не использовать гамма-агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) или инкретиновую терапию (агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 [GLP-1] или ингибитор дипептидилпептидазы-4 [DPP-4]) в течение 10 недель непосредственно перед к ознакомительному визиту.

17. Возможность безопасного прекращения любой противодиабетической терапии на время исследования. Разрешено применение стабильных доз статина, ингибитора АПФ и/или аспирина (до 325 мг/сут). Схемы лечения считаются стабильными, если доза и схема введения не менялись в течение предшествующих 3 месяцев и не ожидается их изменения в течение всего периода исследования.

    -

Критерий исключения:

1. Наличие или история рака в течение 5 лет до визита для скрининга (кроме базально-клеточного рака кожи без активных поражений и адекватно леченной карциномы in situ шейки матки);
2. Наличие или наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени или почек или любого другого состояния (включая хирургическое вмешательство), которое, как известно, влияет на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств. Допускается аппендэктомия и холецистэктомия в анамнезе;
3. Наличие или история значительных сердечно-сосудистых, легочных (включая астму), печени, почек, желудочно-кишечного тракта (включая желудочно-кишечные кровотечения), гематологических (включая нарушения свертывания крови), иммунологических, эндокринных, психических или неврологических заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут привести к увеличению риска во время исследования или поставить под угрозу интерпретацию данных исследования.
4. Неконтролируемое высокое кровяное давление в анамнезе или систолическое артериальное давление за пределами диапазона от 90 до 140 мм рт. ст. включительно и диастолическое артериальное давление за пределами диапазона от 60 до 90 мм рт. не менее чем в 2-х повторных измерениях. Повторные измерения артериального давления разрешены в течение 24 часов по усмотрению Исследователя;
5. Болезнь Жильбера в анамнезе или билирубин >1,5 X ULN во время скринингового визита или в день -1;
6. Наличие в анамнезе клинически значимой лекарственной аллергии (включая LGD 6972, ПЭГ 400 или каптизол®) и/или клинически значимой пищевой аллергии по определению ведущего исследователя;
7. Использование любых напитков или продуктов питания, содержащих алкоголь или метилксантин (например, кофе, чай, кола, шоколад и «энергетические напитки») за 72 часа до первой дозы исследуемого препарата до последнего образца крови, указанного в протоколе;
8. Использование любых табачных изделий, никотинсодержащих продуктов или фармакологическая терапия по прекращению курения в течение 3 месяцев, непосредственно предшествующих приему первой дозы исследуемого препарата, и/или отсутствие желания или возможности воздержаться от использования любого из этих продуктов в течение исследование до момента последней указанной в протоколе пробы крови;
9. Злоупотребление алкоголем в анамнезе в течение 2 лет после визита для скрининга, по мнению исследователя, или среднее еженедельное потребление алкоголя >14 порций алкоголя. Один напиток определяется как 1 стакан пива (примерно от 10 до 12 унций) или 1 банка (12 унций) пива, 1 бокал вина (приблизительно от 4 до 5 унций) или 1 стакан дистиллированных спиртных напитков (крепких напитков). содержащий 1 унцию жидкости (1 унция жидкости составляет примерно 30 мл);
10. Триглицериды плазмы > 400 мг/дл во время скринингового визита или в день -1;
11. История злоупотребления наркотиками в течение 2 лет после визита для скрининга, по мнению исследователя;
12. Положительный анализ мочи на наркотики, вызывающие зависимость (опиаты, метадон, кокаин, амфетамины, каннабиноиды, барбитураты, бензодиазепины) или котинин во время скринингового визита или в День -1;
13. Положительный дыхательный тест на алкоголь на скрининговом визите или в день -1;
14. Нежелание воздерживаться от напряженных физических упражнений (например, поднятие тяжестей, силовые тренировки, художественная гимнастика, аэробика) в течение как минимум 48 часов до поступления в исследовательский центр до тех пор, пока не будет проведена последняя указанная в протоколе проба крови;
15. Использование веществ, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (например, ритонавир, кетоконазол, нефазодон, грейпфрутовый сок) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата во время последнего исследовательского визита. Хроническое воздействие индукторов ферментов, таких как растворители красок или пестициды, употребление других исследуемых наркотиков или употребление запрещенных наркотиков в течение 30 дней до приема исследуемого препарата;
16. Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, витаминов, трав и пищевых добавок в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и готовность воздержаться от приема любого такого лекарства до тех пор, пока в последнем протоколе указана проба крови. Применение ацетаминофена, не превышающее общую суточную дозу 1 г, разрешается не позднее чем за 24 часа до госпитализации в исследовательский центр, а затем запрещается до окончания указанного в протоколе взятия последней пробы крови. Разрешено использование женщинами стабильных заместительных гормональных препаратов, топических стероидов и стабильных препаратов щитовидной железы. Схемы лечения считаются стабильными, если доза и схема приема не менялись в течение предшествующих 3 месяцев и не ожидается их изменения в течение всего периода исследования;
17. Недавние значительные изменения массы тела, по мнению исследователя, в течение 3 месяцев до визита для скрининга или в день -1;
18. Любое ненормальное питание или участие в программе по снижению веса, которая не находится на поддерживающей фазе, или лечение лекарствами для снижения веса в течение 8 месяцев непосредственно перед скрининговым визитом или предшествующей операцией по снижению веса;
19. Донорство цельной крови > 450 мл или продуктов крови в течение 56 дней до госпитализации в исследовательский центр;
20. Гемоглобин <12,0 г/дл у мужчин или <11,5 г/мл у женщин;
21. Использование любого исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения предыдущего исследуемого препарата до первой дозы исследуемого препарата в этом исследовании, в зависимости от того, что дольше;
22. Положительный результат скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит B и/или гепатит C во время скринингового визита;

23. Острое заболевание, сопровождающееся температурой ≥101F в течение 5 дней до введения исследуемого препарата;

    Для участников с СД2:

24. Диабетические осложнения (например, пролиферативная ретинопатия, периферическая невропатия, требующая лечения, наличие в анамнезе или наличие невропатических или сосудистых кожных язв).
25. История неосознанности гипогликемии или эпизодов гипогликемии, требующих помощи.
26. Нарушение функции почек, определяемое как предполагаемая скорость клубочковой фильтрации (eGFR по формуле Modification of Diet in Renal Disease Study [MDRD]) <60 мл/мин во время скринингового визита или в день -1.

27. В анамнезе сахарный диабет 1 типа.

    -