Studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för LGD-6972 hos friska försökspersoner och patienter med typ 2-diabetes mellitus

Inklusionskriterier:

1. Friska, normoglykemiska, vuxna (Grupp A till D) eller vuxna med okomplicerad T2DM (Grupp E), 21 till 65 år inklusive.

2. Kvinnor måste vara i icke-ferdig ålder och får inte vara gravida, ammande eller ammande.

   Icke-fertil ålder definieras av minst ett av följande kriterier: a. >2 år spontan amenorré (som inte kan tillskrivas miljömässiga eller patologiska orsaker, t.ex. anorexi eller överdriven träning) med follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausal intervall vid screeningbesöket (En naturligt menopausal kvinna på en stabil dos av hormonersättningsmedicin kräver inte ett FSH vid screeningbesöket.), eller b. minst 3 månader efter kirurgisk bilateral ooforektomi eller tubal ligering, eller c.hysterektomi (måste vara längre än 5 år efter hysterektomi, om det beror på cancer).

3. Kroppsvikt ≥45 kg vid screeningbesöket.
4. Inga kliniskt signifikanta avvikelser på basis av sjukdomshistoria, fysisk undersökning, elektrokardiogram (EKG) och vitala tecken, förutom T2DM (del 2 försökspersoner, grupp E) vid screeningbesöket eller dag -1.
5. Alla laboratorievärden för hematologi, klinisk kemi, lipidprofil och urinanalys måste ligga inom det normala intervallet ± 10 % vid screeningbesöket eller dag -1. Om värdena inte ligger inom det normala intervallet, måste de bedömas som inte kliniskt signifikanta av utredaren med dokumenterat godkännande från medicinsk monitor. Levertransaminasnivåer (aspartattransaminas [AST] och alanintransaminas [ALT]) och kreatinfosfokinasnivåer (CPK) måste vara under den övre normalgränsen (ULN) + 10 %.
6. Ingen historia av avvikande leverfunktion eller leversjukdom (med undantag för asymtomatisk icke-alkoholisk fettleversjukdom [NAFLD] hos T2DM-patienter) vid screeningbesöket eller dag -1.
7. Manliga försökspersoner måste gå med på att de och eventuella kvinnliga partner kommer att använda två acceptabla former av preventivmedel (t.ex. kondomer, hormonella preventivmedel) fram till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

8. Patienten är villig att ge skriftligt informerat samtycke före varje studiespecifik utvärdering och samtycker till att följa besöksschemat inklusive villighet att stanna kvar på studieplatsen.

   För friska försökspersoner:

9. Screening body mass index (BMI) på 18,5 till 30 kg/m2 inklusive vid screeningbesöket eller dag -1.

10. Fastande blodsocker mellan 60-100 mg/dL inklusive vid screeningbesöket eller på dag -1 (1 omtest tillåtet efter 24 timmar).

    För ämnen med T2DM:

11. Screening-BMI på 18,5 till 35 kg/m2 inklusive vid screeningbesöket eller på dag -1.
12. Fastande blodsocker <200 mg/dL för behandlingsnaiva T2DM-patienter och <180 mg/dL för T2DM-patienter på antidiabetisk terapi vid screeningbesöket (1 omtest tillåtet efter 24 timmar; <220 mg/dL på alla T2DM-patienter vid intagning till undersökningsplats på dag -2).
13. Diabetiker kan vara behandlingsnaiva eller ha tagit en stabil dos av 1 antidiabetesmedicin i minst 8 veckor före screeningbesöket. Om de tar diabetesmedicin måste de vara villiga att avbryta sin medicinering och övervaka sitt CBG (kapillärt blodsocker) dagligen i totalt 3 veckor, med start 2 veckor före inläggning till efter dag 7 uppföljningsbesöket.
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) >7,0% och ≤10% för behandlingsnaiva T2DM-patienter och >6,5% och ≤9,5% för T2DM-patienter som tar antidiabetika vid screeningbesöket.
15. Ingen användning av insulin under de 6 månaderna omedelbart före den första dosen av studieläkemedlet.
16. Ingen användning av en peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR)-gamma-agonist eller inkretinterapi (glukagonliknande peptid-1 [GLP-1]-receptoragonist eller dipeptidylpeptidas-4 [DPP-4]-hämmare) under de 10 veckorna omedelbart före till visningsbesöket.

17. Kan på ett säkert sätt avbryta all antidiabetisk behandling under hela studien. Användning av stabila doser av en statin, en ACE-hämmare och/eller aspirin (upp till 325 mg/dag) är tillåten. Läkemedelsregimer anses vara stabila om dosen och administreringsschemat inte har ändrats inom de senaste 3 månaderna och inte förväntas ändras under studiens varaktighet.

    -

Exklusions kriterier:

1. Närvaro eller historia av cancer inom 5 år före screeningbesöket (annat än basalcellshudcancer utan aktiva lesioner och adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen);
2. Närvaro eller historia av gastrointestinal (GI), lever- eller njursjukdom eller något annat tillstånd (inklusive kirurgi) som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel. Historik av blindtarmsoperation och kolecystektomi är tillåten;
3. Närvaro eller historia av betydande kardiovaskulär, pulmonell (inklusive astma), lever-, njur-, gastrointestinal (inklusive GI-blödning), hematologisk (inklusive koagulationsrubbningar), immunologisk, endokrin, psykiatrisk eller neurologisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan orsaka en ökad risk under studien eller äventyra tolkningen av studiedata.
4. Historik med okontrollerat högt blodtryck, eller systoliskt blodtryck utanför intervallet 90 mmHg till 140 mmHg, inklusive, och diastoliskt blodtryck utanför intervallet 60 mmHg till 90 mmHg, inklusive, vid screeningbesöket eller dag -1, bekräftat genom minst 2 upprepade mätningar. Upprepade blodtrycksmätningar är tillåtna inom 24 timmar enligt utredarens bedömning;
5. Historik av Gilberts sjukdom eller bilirubin >1,5 X ULN vid screeningbesöket eller dag -1;
6. Historik med kliniskt signifikanta läkemedelsallergier (inklusive LGD 6972, PEG 400 eller Captisol®) och/eller kliniskt signifikanta födoämnesallergier som fastställts av huvudutredaren;
7. Användning av drycker eller mat som innehåller alkohol eller metylxantin (t.ex. kaffe, te, cola, choklad och "kraftdrycker") från 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet till efter det sista protokollspecifika blodprovet;
8. Användning av några tobaksprodukter, nikotinhaltiga produkter eller farmakologisk rökavvänjningsterapi under de tre månaderna omedelbart före den första dosen av studieläkemedlet, och/eller inte villig eller kunna avstå från att använda någon av dessa produkter under varaktigheten av studien tills efter det sista protokollet specificerade blodprovet;
9. Historik av alkoholmissbruk inom 2 år efter screeningbesöket, enligt utredarens bedömning, eller genomsnittlig alkoholkonsumtion per vecka av >14 alkoholhaltiga drycker. En drink definieras som 1 glas öl (cirka 10 oz till 12 oz) eller 1 burk (12 oz) öl, 1 glas vin (ungefär 4 oz till 5 oz) eller 1 glas destillerad sprit (stark sprit) innehållande 1 oz av vätskan (1 oz vätska är ungefär 30 ml);
10. Plasmatriglycerider >400 mg/dL vid screeningbesöket eller dag -1;
11. Historik av drogmissbruk inom 2 år efter screeningbesöket, enligt utredarens bedömning;
12. Positivt urintest för missbruk av droger (opiater, metadon, kokain, amfetamin, cannabinoider, barbiturater, bensodiazepiner) eller kotinin vid screeningbesöket eller dag -1;
13. Positivt utandningstest för alkohol vid screeningbesöket eller dag -1;
14. Inte villig att avstå från ansträngande träning (t.ex. tunga lyft, styrketräning, calisthenics, aerobics) i minst 48 timmar före tillträde till undersökningsplatsen förrän efter det senaste protokollet specificerade blodprovet;
15. Användning av substanser som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer (t.ex. ritonavir, ketokonazol, nefazodon, grapefruktjuice) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet genom det senaste studiebesöket. Kronisk exponering för enzyminducerare såsom färglösningsmedel eller bekämpningsmedel, annan droganvändning under prövning eller illegal droganvändning inom 30 dagar före studieläkemedlets administrering;
16. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, vitaminer, ört- och kosttillskott, inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet, och villighet att avstå från att ta någon sådan medicin förrän efter det sista protokollet specificerade blodprovet. Användning av paracetamol, som inte får överstiga en total daglig dos på 1 g, är tillåten upp till 24 timmar före intagning på undersökningsplatsen och sedan förbjuden förrän efter det sista protokollangivna blodprovet. Användning av stabila hormonersättningsmediciner av kvinnor, topikala steroider och stabil sköldkörtelmedicin är tillåten. Läkemedelsregimer anses vara stabila om dosen och administreringsschemat inte har ändrats inom de senaste 3 månaderna och inte förväntas ändras under studiens varaktighet;
17. Senaste betydande förändringar i kroppsvikt, baserat på utredarens bedömning, inom 3 månader före screeningbesöket eller på dag -1;
18. Varje onormal diet eller deltagande i ett viktminskningsprogram som inte är i underhållsfasen, eller behandling med ett viktminskningsläkemedel inom 8 månader omedelbart före screeningbesöket, eller tidigare viktminskningsoperation;
19. Donation av helblod >450 ml eller blodprodukter inom 56 dagar före tillträde till undersökningsstället;
20. Hemoglobin <12,0 g/dL hos män eller <11,5 g/ml hos kvinnor;
21. Användning av något prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider av det tidigare prövningsläkemedlet före den första dosen av studieläkemedlet i denna studie, beroende på vilket som är längst;
22. Positiv screening för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B och/eller hepatit C vid screeningbesöket;

23. Akut sjukdom åtföljd av temperatur ≥101F inom 5 dagar före administrering av studieläkemedlet;

    För deltagare med T2DM:

24. Diabetiska komplikationer (t.ex. proliferativ retinopati, perifer neuropati som kräver behandling, eller historia eller närvaro av neuropatiska eller vaskulära hudsår).
25. Historik om hypoglykemi omedvetenhet eller hypoglykemiska episoder som kräver hjälp.
26. Nedsatt njurfunktion definieras som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR genom modifiering av diet i formeln för njursjukdomsstudie [MDRD]) <60 ml/min vid screeningbesöket eller dag -1.

27. Historik av typ 1-diabetes mellitus.

    -