Estudo para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de LGD-6972 em indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com diabetes mellitus tipo 2

Critério de inclusão:

1. Adultos saudáveis, normoglicêmicos (Grupos A a D) ou adultos com DM2 não complicado (Grupo E), de 21 a 65 anos inclusive.

2. As mulheres não devem ter potencial para engravidar e não podem estar grávidas, amamentando ou amamentando.

   O potencial de não engravidar é definido por pelo menos um dos seguintes critérios: a.> 2 anos de amenorréia espontânea (não atribuível a causas ambientais ou patológicas, por exemplo, anorexia ou exercício excessivo) com hormônio folículo-estimulante (FSH) na pós-menopausa faixa na visita de triagem (uma mulher naturalmente na menopausa em uma dose estável de medicação de reposição hormonal não requer um FSH na visita de triagem.), ou b. pelo menos 3 meses pós-cirúrgico de ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária, ou c.histerectomia (deve ser superior a 5 anos pós-histerectomia, se devido a câncer).

3. Peso corporal ≥45 kg na visita de triagem.
4. Nenhuma anormalidade clinicamente significativa com base no histórico médico, exame físico, eletrocardiograma (ECG) e sinais vitais, exceto T2DM (indivíduos da Parte 2, Grupo E) na visita de triagem ou no dia -1.
5. Todos os valores laboratoriais para hematologia, química clínica, perfil lipídico e urinálise devem estar dentro da faixa normal ± 10% na visita de triagem ou no dia -1. Se os valores não estiverem dentro da faixa normal, eles devem ser considerados não clinicamente significativos pelo investigador com a concordância documentada do monitor médico. Os níveis de transaminase hepática (aspartato transaminase [AST] e alanina transaminase [ALT]) e os níveis de creatina fosfoquinase (CPK) devem estar abaixo do limite superior do normal (LSN) + 10%.
6. Nenhum histórico de anormalidade da função hepática ou doença hepática (com exceção da doença hepática gordurosa não alcoólica [NAFLD] assintomática em indivíduos com DM2) na visita de triagem ou no dia -1.
7. Indivíduos do sexo masculino devem concordar que eles e qualquer parceira do sexo feminino usarão 2 formas aceitáveis ​​de contracepção (por exemplo, preservativos, contraceptivos hormonais) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

8. O paciente está disposto a fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer avaliação específica do estudo e concorda em cumprir o cronograma de visitas, incluindo a disposição de permanecer no local do estudo.

   Para indivíduos saudáveis:

9. Índice de massa corporal (IMC) de triagem de 18,5 a 30 kg/m2 inclusive na visita de triagem ou no dia -1.

10. Glicemia em jejum entre 60-100 mg/dL inclusive na Visita de Triagem ou no Dia -1 (1 reteste permitido após 24 horas).

    Para indivíduos com DM2:

11. IMC de triagem de 18,5 a 35 kg/m2 inclusive na visita de triagem ou no dia -1.
12. Glicemia em jejum <200 mg/dL para indivíduos com T2DM virgens de tratamento e <180 mg/dL para indivíduos com T2DM em terapia antidiabética na visita de triagem (1 reteste permitido após 24 horas; <220 mg/dL em todos os indivíduos com T2DM na admissão ao local de investigação no Dia -2).
13. Indivíduos diabéticos podem ser virgens de tratamento ou tomar uma dose estável de 1 medicamento antidiabético por pelo menos 8 semanas antes da visita de triagem. Se estiverem tomando medicação para diabéticos, eles devem estar dispostos a descontinuar a medicação e monitorar seu CBG (glicemia capilar) diariamente por um total de 3 semanas, começando 2 semanas antes da admissão até após a visita de acompanhamento do dia 7.
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) >7,0% e ≤10% para indivíduos com T2DM virgens de tratamento e >6,5% e ≤9,5% para indivíduos com T2DM que tomam medicação antidiabética na visita de triagem.
15. Nenhum uso de insulina durante os 6 meses imediatamente anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
16. Nenhum uso de um agonista do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)-gama ou terapia com incretina (agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon [GLP-1] ou inibidor da dipeptidil peptidase-4 [DPP-4]) durante as 10 semanas imediatamente anteriores à Visita de Triagem.

17. Capaz de descontinuar com segurança qualquer terapia antidiabética durante o estudo. É permitido o uso de doses estáveis ​​de estatina, inibidor da ECA e/ou aspirina (até 325 mg/dia). Os regimes de medicação são considerados estáveis ​​se a dose e o esquema de administração não forem alterados nos 3 meses anteriores e não for esperado que mudem durante o estudo.

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Critério de exclusão:

1. Presença ou histórico de câncer nos 5 anos anteriores à Visita de Triagem (exceto câncer de pele basocelular sem lesões ativas e carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado);
2. Presença ou histórico de doença gastrointestinal (GI), hepática ou renal ou qualquer outra condição (incluindo cirurgia) conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos. História de apendicectomia e colecistectomia é permitida;
3. Presença ou histórico de doenças cardiovasculares, pulmonares (incluindo asma), hepáticas, renais, gastrointestinais (incluindo sangramento gastrointestinal), hematológicas (incluindo distúrbios de coagulação), imunológicas, endócrinas, psiquiátricas ou neurológicas que, na opinião do investigador, podem causar um aumento do risco durante o estudo ou comprometer a interpretação dos dados do estudo.
4. Histórico de hipertensão arterial não controlada ou pressão arterial sistólica fora da faixa de 90 mmHg a 140 mmHg, inclusive, e pressão arterial diastólica fora da faixa de 60 mmHg a 90 mmHg, inclusive, na Visita de Triagem ou no Dia -1, confirmado por pelo menos 2 medições repetidas. Medições repetidas da pressão arterial são permitidas dentro de 24 horas, a critério do Investigador;
5. Histórico de doença de Gilbert ou bilirrubina >1,5 X LSN na visita de triagem ou no dia -1;
6. História de alergias a medicamentos clinicamente significativas (incluindo LGD 6972, PEG 400 ou Captisol®) e/ou alergias alimentares clinicamente significativas, conforme determinado pelo Investigador Principal;
7. Uso de qualquer bebida ou alimento contendo álcool ou metilxantina (por exemplo, café, chá, cola, chocolate e "bebidas energéticas") de 72 h antes da primeira dose do medicamento do estudo até depois da última amostra de sangue especificada pelo protocolo;
8. Uso de quaisquer produtos de tabaco, produtos contendo nicotina ou terapia farmacológica para cessação do tabagismo durante os 3 meses imediatamente anteriores à primeira dose do medicamento do estudo e/ou não desejo ou capacidade de abster-se do uso de qualquer um desses produtos durante o período de o estudo até após o último protocolo especificado amostra de sangue;
9. História de abuso de álcool dentro de 2 anos da Visita de Triagem, na opinião do Investigador, ou consumo médio semanal de álcool > 14 bebidas alcoólicas. Uma bebida é definida como 1 copo de cerveja (aproximadamente 10 onças a 12 onças) ou 1 lata (12 onças) de cerveja, 1 copo de vinho (aproximadamente 4 onças a 5 onças) ou 1 copo de destilados (licores fortes) contendo 1 onça do licor (1 onça de líquido é aproximadamente 30 mL);
10. Triglicerídeos plasmáticos >400 mg/dL na visita de triagem ou no dia -1;
11. Histórico de abuso de drogas dentro de 2 anos da Visita de Triagem, no julgamento do Investigador;
12. Teste de urina positivo para drogas de abuso (opiáceos, metadona, cocaína, anfetaminas, canabinóides, barbitúricos, benzodiazepínicos) ou cotinina na visita de triagem ou no dia -1;
13. Teste respiratório positivo para álcool na Visita de Triagem ou no Dia -1;
14. Não estar disposto a se abster de exercícios extenuantes (por exemplo, levantamento de peso, treinamento com pesos, calistenia, aeróbica) por pelo menos 48 horas antes da admissão no centro de investigação até depois da última amostra de sangue especificada pelo protocolo;
15. Uso de substâncias conhecidas por serem fortes inibidores ou indutores das enzimas do citocromo P450 (por exemplo, ritonavir, cetoconazol, nefazodona, suco de toranja) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até a última visita do estudo. Exposição crônica a indutores enzimáticos, como solventes de tinta ou pesticidas, uso de outras drogas experimentais ou uso de drogas ilícitas dentro de 30 dias antes da administração do medicamento em estudo;
16. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, vitaminas, ervas e suplementos dietéticos, dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e disposição de abster-se de tomar qualquer medicamento até depois o último protocolo especificou amostra de sangue. O uso de acetaminofeno, não ultrapassando a dose diária total de 1 g, é permitido até 24 horas antes da admissão no centro de investigação e proibido até após a última coleta de sangue especificada no protocolo. É permitido o uso de medicamentos estáveis ​​de reposição hormonal por mulheres, esteróides tópicos e medicamentos estáveis ​​para tireoide. Os regimes de medicação são considerados estáveis ​​se a dose e o esquema de administração não forem alterados nos 3 meses anteriores e não houver expectativa de alteração durante o estudo;
17. Mudanças significativas recentes no peso corporal, com base no julgamento do Investigador, dentro de 3 meses antes da Visita de Triagem ou no Dia -1;
18. Qualquer dieta anormal ou participação em um programa de perda de peso que não esteja na fase de manutenção, ou tratamento com medicação para perda de peso dentro de 8 meses imediatamente antes da visita de triagem, ou cirurgia para perda de peso anterior;
19. Doação de sangue total >450 mL ou hemoderivados até 56 dias antes da admissão no centro de investigação;
20. Hemoglobina <12,0 g/dL em homens ou <11,5 g/mL em mulheres;
21. Uso de qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental anterior antes da primeira dose do medicamento em estudo neste estudo, o que for mais longo;
22. Triagem positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B e/ou hepatite C na Visita de Triagem;

23. Doença aguda acompanhada de temperatura ≥101F dentro de 5 dias antes da administração do medicamento do estudo;

    Para participantes com DM2:

24. Complicações diabéticas (por exemplo, retinopatia proliferativa, neuropatia periférica que requer tratamento ou história ou presença de úlceras cutâneas neuropáticas ou vasculares).
25. História de desconhecimento da hipoglicemia ou episódios de hipoglicemia que requerem assistência.
26. Função renal prejudicada definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR pela fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study [MDRD]) <60 mL/min na visita de triagem ou no dia -1.

27. Histórico de diabetes melito tipo 1.

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