LGD-6972:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskeva tutkimus terveillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Terveet, normoglykeemiset aikuiset (ryhmät A–D) tai aikuiset, joilla on komplisoitumaton T2DM (ryhmä E), 21–65-vuotiaat mukaan lukien.

2. Naisten ei saa olla raskaana, eivätkä he saa olla raskaana, imettävät tai imettävät.

   Lapsettomuus määritellään vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä: a.> 2 vuoden spontaani kuukautiset (ei johdu ympäristöstä tai patologisista syistä, esim. anoreksia tai liiallinen rasitus) follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) kanssa postmenopausaalisella vaihteluväli seulontakäynnillä (vakaa hormonikorvauslääkitystä saava luonnostaan ​​vaihdevuosien nainen ei vaadi FSH:ta seulontakäynnillä.) tai b.vähintään 3 kuukautta leikkauksen jälkeen molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohtimen ligaatio tai c. kohdunpoisto (on oltava yli 5 vuotta kohdunpoiston jälkeen, jos syynä on syöpä).

3. Ruumiinpaino ≥45 kg seulontakäynnillä.
4. Ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja elintoimintojen perusteella, paitsi T2DM (osa 2 koehenkilöt, ryhmä E) seulontakäynnillä tai päivänä -1.
5. Kaikkien hematologian, kliinisen kemian, lipidiprofiilin ja virtsan analyysin laboratorioarvojen on oltava normaalialueella ± 10 % seulontakäynnillä tai päivänä -1. Jos arvot eivät ole normaalin alueen sisällä, tutkijan on katsottava, että ne eivät ole kliinisesti merkittäviä lääketieteellisen monitorin dokumentoidulla suostumuksella. Maksan transaminaasiarvojen (aspartaattitransaminaasi [AST] ja alaniinitransaminaasi [ALT]) ja kreatiinifosfokinaasi (CPK) pitoisuuksien on oltava alle normaalin ylärajan (ULN) + 10 %.
6. Ei aiempia maksan toiminnan poikkeavuuksia tai maksasairautta (poikkeuksena oireeton alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) T2DM-potilailla) seulontakäynnillä tai päivänä -1.
7. Miesten on sovittava, että he ja kaikki naispuoliset kumppanit käyttävät kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. kondomia, hormonaalista ehkäisyä) 30 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

8. Potilas on valmis antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimuskohtaista arviointia ja sitoutuu noudattamaan käyntiaikataulua, mukaan lukien halukkuutensa jäädä tutkimuspaikalle.

   Terveille koehenkilöille:

9. Seulontapainoindeksi (BMI) 18,5-30 kg/m2 seulontakäynnillä tai päivänä -1.

10. Paastoverensokeri 60-100 mg/dl mukaan lukien seulontakäynnillä tai päivänä -1 (1 uusintatesti sallittu 24 tunnin kuluttua).

    Aiheet, joilla on T2DM:

11. Seulonta-BMI 18,5 - 35 kg/m2 seulontakäynnillä tai päivänä -1.
12. Paastoveren glukoosiarvo <200 mg/dl aiemmin hoitamattomilla T2DM-potilailla ja <180 mg/dl T2DM-potilailla, jotka saavat diabeteslääkitystä seulontakäynnillä (1 uusintatesti 24 tunnin kuluttua; <220 mg/dl kaikille T2DM-potilaille pääsyn yhteydessä tutkimuspaikka päivänä -2).
13. Diabeetikot voivat olla aiemmin hoitamattomia tai he ovat saaneet vakaan annoksen yhtä diabeteslääkettä vähintään 8 viikon ajan ennen seulontakäyntiä. Jos he käyttävät diabeteslääkkeitä, hänen on oltava valmis lopettamaan lääkityksensä ja tarkkailemaan CBG-arvoaan (kapillaariverensokeria) päivittäin yhteensä 3 viikon ajan alkaen 2 viikkoa ennen vastaanottoa 7. päivän seurantakäynnin jälkeen.
14. Hemoglobiini A1c (HbA1c) >7,0 % ja ≤10 % aiemmin hoitamattomilla T2DM-potilailla ja >6,5 % ja ≤9,5 % T2DM-potilailla, jotka ottavat diabeteslääkitystä seulontakäynnillä.
15. Ei insuliinin käyttöä 6 kuukauden aikana välittömästi ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
16. Ei peroksisomiproliferaattori-aktivoidun reseptorin (PPAR) gamma-agonistia tai inkretiinihoitoa (glukagonin kaltainen peptidi-1 [GLP-1] -reseptorin agonisti tai dipeptidyylipeptidaasi-4 [DPP-4]-inhibiittori) välittömästi edeltäneiden 10 viikon aikana seulontavierailulle.

17. Pystyy turvallisesti lopettamaan minkä tahansa diabeteslääkityksen tutkimuksen ajaksi. Statiinin, ACE:n estäjän ja/tai aspiriinin (jopa 325 mg/vrk) käyttö on sallittua. Lääkitysohjelmien katsotaan olevan stabiileja, jos annos ja antoaikataulu eivät ole muuttuneet edellisten 3 kuukauden aikana eikä niiden odoteta muuttuvan tutkimuksen aikana.

    -

Poissulkemiskriteerit:

1. Syövän esiintyminen tai aiempi syöpä 5 vuoden aikana ennen seulontakäyntiä (muu kuin tyvisolu-ihosyöpä ilman aktiivisia vaurioita ja asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ);
2. Ruoansulatuskanavan (GI), maksan tai munuaisten sairaus tai jokin muu sairaus (mukaan lukien leikkaus), jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä, tai on aiemmin ollut. Umpilisäkkeen ja kolekystektomian historia on sallittu;
3. Olemassa tai historiassa merkittävä sydän- ja verisuoni-, keuhko- (mukaan lukien astma), maksan, munuaisten, maha-suolikanavan (mukaan lukien maha-suolikanavan verenvuoto), hematologinen (mukaan lukien hyytymishäiriöt), immunologinen, endokriininen, psykiatrinen tai neurologinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä lisätä riskiä tutkimuksen aikana tai vaarantaa tutkimustietojen tulkinnan.
4. Aiempi hallitsematon korkea verenpaine tai systolinen verenpaine, joka on 90–140 mmHg, mukaan lukien, ja diastolinen verenpaine 60–90 mmHg, mukaan lukien, seulontakäynnillä tai päivänä -1, vahvistettu vähintään kahdella uusintamittauksella. Toistuvat verenpainemittaukset ovat sallittuja 24 tunnin sisällä tutkijan harkinnan mukaan;
5. Gilbertin tauti tai bilirubiini > 1,5 X ULN seulontakäynnillä tai päivänä -1;
6. Kliinisesti merkittäviä lääkeallergioita (mukaan lukien LGD 6972, PEG 400 tai Captisol®) ja/tai kliinisesti merkittäviä ruoka-aineallergioita päätutkijan määrittelemällä tavalla;
7. Minkä tahansa alkoholia tai metyyliksantiinia sisältävien juomien tai elintarvikkeiden (esim. kahvin, teen, kolan, suklaan ja "voimajuomien") käyttö 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta viimeiseen tutkimussuunnitelmaan määritellyn verinäytteen jälkeen;
8. Tupakkatuotteiden, nikotiinia sisältävien tuotteiden tai farmakologisen tupakoinnin lopettamiseen liittyvän hoidon käyttö 3 kuukauden aikana välittömästi ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja/tai haluttomuus tai kyky pidättäytyä näiden tuotteiden käytöstä tutkimusajan kuluessa. tutkimus viimeisen protokollan mukaisen verinäytteen jälkeen;
9. Alkoholin väärinkäyttöhistoria 2 vuoden sisällä seulontakäynnistä, tutkijan arvion mukaan, tai keskimääräinen viikoittainen alkoholinkulutus yli 14 alkoholijuomaa. Yksi juoma määritellään 1 lasilliseksi olutta (noin 10 - 12 unssia) tai 1 tölkkiksi (12 unssia) olutta, 1 lasilliseksi viiniä (noin 4 unssia - 5 unssia) tai 1 lasilliseksi tislattua väkevää alkoholijuomaa (väkevä viina) joka sisältää 1 oz nestettä (1 unssi nestettä on noin 30 ml);
10. Plasman triglyseridit > 400 mg/dl seulontakäynnillä tai päivänä -1;
11. Huumeiden väärinkäytön historia 2 vuoden sisällä seulontakäynnistä, tutkijan arvion mukaan;
12. Positiivinen virtsatesti huumeiden (opiaatit, metadoni, kokaiini, amfetamiinit, kannabinoidit, barbituraatit, bentsodiatsepiinit) tai kotiniinin varalta seulontakäynnillä tai päivänä -1;
13. Positiivinen hengitystesti alkoholin varalta seulontakäynnillä tai päivänä -1;
14. Ei ole halukas pidättäytymään rasittavasta harjoituksesta (esim. raskasnosto, painoharjoittelu, liikuntaharjoittelu, aerobic) vähintään 48 tuntia ennen tutkimuspaikkaan saapumista viimeiseen tutkimussuunnitelmaan määritellyn verinäytteen jälkeen;
15. Sellaisten aineiden, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 -entsyymien estäjiä tai indusoijia (esim. ritonaviiri, ketokonatsoli, nefatsodoni, greippimehu) käyttö 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta viimeisen tutkimuskäynnin aikana. Krooninen altistuminen entsyymejä indusoiville aineille, kuten maaliliuottimille tai torjunta-aineille, muu tutkittava huumeiden käyttö tai laiton huumeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;
16. Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, vitamiinien, yrtti- ja ravintolisien käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja halukkuus pidättäytyä tällaisten lääkkeiden ottamisesta ennen kuin viimeksi määritellyn protokollan mukainen verinäyte. Asetaaminofeenin käyttö, enintään 1 g:n vuorokausiannosta ylittämättä, on sallittu 24 tuntia ennen tutkimuspaikkaan tuloa ja sen jälkeen kielletty viimeisen tutkimussuunnitelman mukaisen verinäytteen jälkeen. Naisten stabiilien hormonikorvauslääkkeiden, paikallisten steroidien ja stabiilien kilpirauhaslääkkeiden käyttö on sallittua. Lääkitysohjelmien katsotaan olevan stabiileja, jos annos ja antoaikataulu eivät ole muuttuneet edellisten 3 kuukauden aikana eikä niiden odoteta muuttuvan tutkimuksen aikana;
17. Viimeaikaiset merkittävät muutokset ruumiinpainossa, tutkijan arvioon perustuen, kolmen kuukauden sisällä ennen seulontakäyntiä tai päivänä -1;
18. Mikä tahansa epänormaali ruokavalio tai osallistuminen painonpudotusohjelmaan, joka ei ole ylläpitovaiheessa, tai hoito painonpudotuslääkkeellä 8 kuukauden aikana välittömästi ennen seulontakäyntiä tai aiempaa laihdutusleikkausta;
19. >450 ml:n kokoveren tai verituotteiden luovutus 56 päivän sisällä ennen tutkimuspaikkaan saapumista;
20. Hemoglobiini <12,0 g/dl miehillä tai <11,5 g/ml naisilla;
21. Minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö 30 päivän tai 5 edellisen tutkimuslääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tässä tutkimuksessa sen mukaan, kumpi on pidempi;
22. Positiivinen seulonta ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B:n ja/tai hepatiitti C:n varalta seulontakäynnillä;

23. Akuutti sairaus, johon liittyy lämpötila ≥101F 5 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista;

    Osallistujille, joilla on T2DM:

24. Diabeettiset komplikaatiot (esim. proliferatiivinen retinopatia, hoitoa vaativa perifeerinen neuropatia tai neuropaattiset tai verisuoniperäiset ihohaavat tai esiintyminen).
25. Hypoglykemian tietämättömyys tai apua vaativat hypoglykeemiset jaksot.
26. Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään arvioiduna munuaiskerästen suodatusnopeudena (eGFR ruokavalion modifikaatiolla munuaistautitutkimuksessa [MDRD] -kaava) <60 ml/min seulontakäynnillä tai päivänä -1.

27. Tyypin 1 diabetes mellituksen historia.

    -