Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de LGD-6972 en sujetos sanos y sujetos con diabetes mellitus tipo 2

Criterios de inclusión:

1. Adultos sanos, normoglucémicos (Grupos A a D) o adultos con DMT2 sin complicaciones (Grupo E), de 21 a 65 años inclusive.

2. Las mujeres no deben estar en edad fértil y no pueden estar embarazadas, amamantando o amamantando.

   La no capacidad de procrear se define por al menos uno de los siguientes criterios: a. >2 años amenorrea espontánea (no atribuible a causas ambientales o patológicas, por ejemplo, anorexia o ejercicio excesivo) con hormona estimulante del folículo (FSH) en posmenopáusicas rango en la visita de selección (una mujer con menopausia natural que recibe una dosis estable de medicamento de reemplazo hormonal no requiere una FSH en la visita de selección), o b.al menos 3 meses después de la ovariectomía bilateral o ligadura de trompas, o c.histerectomía (debe ser más de 5 años después de la histerectomía, si se debe a cáncer).

3. Peso corporal ≥45 kg en la visita de selección.
4. Sin anomalías clínicamente significativas sobre la base del historial médico, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) y los signos vitales, que no sean DM2 (sujetos de la Parte 2, Grupo E) en la visita de selección o en el día -1.
5. Todos los valores de laboratorio para hematología, química clínica, perfil de lípidos y análisis de orina deben estar dentro del rango normal ± 10 % en la visita de selección o en el día -1. Si los valores no están dentro del rango normal, el investigador debe considerar que no son clínicamente significativos con el acuerdo documentado del monitor médico. Los niveles de transaminasas hepáticas (aspartato transaminasa [AST] y alanina transaminasa [ALT]) y los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) deben estar por debajo del límite superior de la normalidad (ULN) + 10%.
6. Sin antecedentes de anomalías en la función hepática o enfermedad hepática (con la excepción de la enfermedad del hígado graso no alcohólico [NAFLD] asintomática en sujetos con DM2) en la visita de selección o en el día -1.
7. Los sujetos masculinos deben aceptar que ellos y sus parejas femeninas usarán 2 formas aceptables de anticoncepción (p. ej., condones, anticonceptivos hormonales) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

8. El paciente está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier evaluación específica del estudio y acepta cumplir con el programa de visitas, incluida la disposición a permanecer en el sitio del estudio.

   Para sujetos sanos:

9. Índice de masa corporal (IMC) de selección de 18,5 a 30 kg/m2 inclusive en la visita de selección o en el día -1.

10. Glucosa en sangre en ayunas entre 60 y 100 mg/dl inclusive en la visita de selección o en el día -1 (se permite 1 repetición después de 24 horas).

    Para sujetos con DM2:

11. IMC de selección de 18,5 a 35 kg/m2 inclusive en la visita de selección o en el día -1.
12. Glucosa en sangre en ayunas <200 mg/dl para sujetos con DM2 sin tratamiento previo y <180 mg/dl para sujetos con DM2 que reciben tratamiento antidiabético en la visita de selección (se permite 1 repetición después de 24 horas; <220 mg/dl en todos los sujetos con DM2 al ingreso a la sitio de investigación en el día -2).
13. Los sujetos diabéticos pueden no haber recibido tratamiento previo o haber estado tomando una dosis estable de 1 medicamento antidiabético durante al menos 8 semanas antes de la visita de selección. Si toma medicamentos para la diabetes, debe estar dispuesto a suspenderlos y controlar su CBG (glucosa en sangre capilar) diariamente durante un total de 3 semanas, comenzando 2 semanas antes de la admisión hasta después de la visita de seguimiento del Día 7.
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) >7,0 % y ≤10 % para sujetos con DM2 sin tratamiento previo y >6,5 % y ≤9,5 % para sujetos con DM2 que toman medicación antidiabética en la visita de selección.
15. No uso de insulina durante los 6 meses inmediatamente anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. No uso de un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR)-gamma o terapia con incretina (agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] o inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 [DPP-4]) durante las 10 semanas inmediatamente anteriores a la visita de selección.

17. Capaz de interrumpir de forma segura cualquier tratamiento antidiabético durante la duración del estudio. Se permite el uso de dosis estables de una estatina, un inhibidor de la ECA y/o aspirina (hasta 325 mg/día). Los regímenes de medicación se consideran estables si la dosis y el programa de administración no han cambiado en los 3 meses anteriores y no se espera que cambien durante la duración del estudio.

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Criterio de exclusión:

1. Presencia o antecedentes de cáncer dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección (que no sea cáncer de piel de células basales sin lesiones activas y carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente);
2. Presencia o antecedentes de enfermedad gastrointestinal (GI), hepática o renal o cualquier otra afección (incluida la cirugía) que se sabe que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos. Se permiten antecedentes de apendicectomía y colecistectomía;
3. Presencia o antecedentes de enfermedades cardiovasculares, pulmonares (incluido el asma), hepáticas, renales, gastrointestinales (incluido el sangrado GI), hematológicas (incluidos los trastornos de la coagulación), inmunológicas, endocrinas, psiquiátricas o neurológicas importantes que, en opinión del investigador, pueden causar un aumento del riesgo durante el estudio o comprometer la interpretación de los datos del estudio.
4. Historial de presión arterial alta no controlada, o presión arterial sistólica fuera del rango de 90 mmHg a 140 mmHg, inclusive, y presión arterial diastólica fuera del rango de 60 mmHg a 90 mmHg, inclusive, en la visita de selección o en el día -1, confirmado por al menos 2 mediciones repetidas. Se permiten mediciones repetidas de la presión arterial dentro de las 24 horas a discreción del Investigador;
5. Antecedentes de enfermedad de Gilbert o bilirrubina >1,5 X LSN en la visita de selección o en el día -1;
6. Historial de alergias a medicamentos clínicamente significativas (incluidos LGD 6972, PEG 400 o Captisol®) y/o alergias a alimentos clínicamente significativas según lo determine el investigador principal;
7. Uso de cualquier bebida o alimento que contenga alcohol o metilxantina (p. ej., café, té, cola, chocolate y "bebidas energéticas") desde las 72 h antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta después de la última muestra de sangre especificada en el protocolo;
8. Uso de cualquier producto de tabaco, productos que contienen nicotina o terapia farmacológica para dejar de fumar durante los 3 meses inmediatamente anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, y/o no querer o no poder abstenerse de usar cualquiera de estos productos durante la duración de el estudio hasta después de la última muestra de sangre especificada en el protocolo;
9. Antecedentes de abuso de alcohol dentro de los 2 años anteriores a la visita de selección, a juicio del investigador, o consumo semanal promedio de alcohol de >14 bebidas alcohólicas. Una bebida se define como 1 vaso de cerveza (aproximadamente 10 oz a 12 oz) o 1 lata (12 oz) de cerveza, 1 vaso de vino (aproximadamente 4 oz a 5 oz) o 1 vaso de licor destilado (licor fuerte) que contiene 1 oz del licor (1 oz de líquido es aproximadamente 30 mL);
10. Triglicéridos plasmáticos >400 mg/dl en la visita de selección o en el día -1;
11. Historial de abuso de drogas dentro de los 2 años de la Visita de Selección, a juicio del Investigador;
12. Prueba de orina positiva para drogas de abuso (opiáceos, metadona, cocaína, anfetaminas, cannabinoides, barbitúricos, benzodiazepinas) o cotinina en la visita de selección o en el día -1;
13. Prueba de aliento positiva para alcohol en la visita de selección o en el día -1;
14. No estar dispuesto a abstenerse de realizar ejercicios extenuantes (p. ej., levantamiento de objetos pesados, entrenamiento con pesas, calistenia, aeróbicos) durante al menos 48 horas antes de la admisión al sitio de investigación hasta después de la última muestra de sangre especificada en el protocolo;
15. Uso de sustancias que se sabe que son fuertes inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450 (p. ej., ritonavir, ketoconazol, nefazodona, jugo de toronja) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio hasta la última visita del estudio. Exposición crónica a inductores de enzimas, como disolventes de pintura o pesticidas, uso de otras drogas en investigación o uso de drogas ilícitas dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio;
16. Uso de medicamentos recetados o de venta libre, vitaminas, suplementos herbales y dietéticos, dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y disposición a abstenerse de tomar dichos medicamentos hasta después el último protocolo especificó muestra de sangre. Se permite el uso de paracetamol, que no exceda una dosis diaria total de 1 g, hasta 24 horas antes de la admisión al sitio de investigación y luego se prohíbe hasta después de la última muestra de sangre especificada en el protocolo. Se permite el uso de medicamentos estables de reemplazo hormonal por parte de mujeres, esteroides tópicos y medicamentos estables para la tiroides. Los regímenes de medicación se consideran estables si la dosis y el programa de administración no han cambiado en los 3 meses anteriores y no se espera que cambien durante la duración del estudio;
17. Cambios significativos recientes en el peso corporal, según el juicio del Investigador, dentro de los 3 meses anteriores a la Visita de Selección o en el Día -1;
18. Cualquier dieta anormal o participación en un programa de pérdida de peso que no esté en la fase de mantenimiento, o tratamiento con un medicamento para bajar de peso dentro de los 8 meses inmediatamente anteriores a la Visita de selección, o cirugía de pérdida de peso previa;
19. Donación de sangre completa >450 ml o productos sanguíneos dentro de los 56 días anteriores a la admisión al centro de investigación;
20. Hemoglobina <12,0 g/dL en hombres o <11,5 g/mL en mujeres;
21. Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco en investigación anterior antes de la primera dosis del fármaco en estudio en este estudio, lo que sea más largo;
22. Prueba de detección positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B y/o hepatitis C en la visita de selección;

23. Enfermedad aguda acompañada de temperatura ≥101F dentro de los 5 días anteriores a la administración del fármaco del estudio;

    Para participantes con DM2:

24. Complicaciones diabéticas (p. ej., retinopatía proliferativa, neuropatía periférica que requiere tratamiento, o antecedentes o presencia de úlceras cutáneas neuropáticas o vasculares).
25. Antecedentes de desconocimiento de hipoglucemia o episodios de hipoglucemia que requieran asistencia.
26. Deterioro de la función renal definida como tasa de filtración glomerular estimada (eGFR según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study [MDRD]) <60 ml/min en la visita de selección o en el día -1.

27. Antecedentes de diabetes mellitus tipo 1.

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