Studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av LGD-6972 hos friske personer og personer med type 2 diabetes mellitus

Inklusjonskriterier:

1. Friske, normoglykemiske, voksne (gruppe A til D) eller voksne med ukomplisert T2DM (gruppe E), 21 til 65 år inkludert.

2. Kvinner må være i ikke-fertil alder og må ikke være gravide, ammende eller ammende.

   Ikke-fertilitet er definert av minst ett av følgende kriterier: a.>2 år spontan amenoré (ikke tilskrives miljømessige eller patologiske årsaker, f.eks. anoreksi eller overdreven trening) med follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal rekkevidde ved screeningbesøket (En kvinne i naturlig overgangsalder på en stabil dose hormonerstatningsmedisin krever ikke FSH ved screeningbesøket.), eller b. minst 3 måneder etter kirurgisk bilateral ooforektomi eller tubal ligering, eller c.hysterektomi (må være mer enn 5 år etter hysterektomi, hvis det skyldes kreft).

3. Kroppsvekt ≥45 kg ved screeningbesøket.
4. Ingen klinisk signifikante abnormiteter på grunnlag av sykehistorie, fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG) og vitale tegn, annet enn T2DM (del 2 forsøkspersoner, gruppe E) ved screeningbesøket eller på dag -1.
5. Alle laboratorieverdier for hematologi, klinisk kjemi, lipidprofil og urinanalyse må være innenfor normalområdet ± 10 % ved screeningbesøket eller på dag -1. Hvis verdiene ikke er innenfor normalområdet, må de anses som ikke klinisk signifikante av etterforskeren med dokumentert samtykke fra medisinsk monitor. Levertransaminasenivåer (aspartattransaminase [AST] og alanintransaminase [ALT]) og kreatinfosfokinase (CPK) nivåer må være under øvre normalgrense (ULN) + 10 %.
6. Ingen historie med unormal leverfunksjon eller leversykdom (med unntak av asymptomatisk ikke-alkoholisk fettleversykdom [NAFLD] hos T2DM-personer) ved screeningbesøket eller på dag -1.
7. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i at de og eventuelle kvinnelige partnere vil bruke 2 akseptable former for prevensjon (f.eks. kondomer, hormonelle prevensjonsmidler) inntil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

8. Pasienten er villig til å gi skriftlig informert samtykke før enhver studiespesifikk evaluering og samtykker i å overholde besøksplanen, inkludert vilje til å forbli på studiestedet.

   For friske personer:

9. Screening body mass index (BMI) på 18,5 til 30 kg/m2 inkludert ved screeningbesøket eller på dag -1.

10. Fastende blodsukker mellom 60-100 mg/dL inkludert ved screeningbesøket eller på dag -1 (1 retest tillatt etter 24 timer).

    For fag med T2DM:

11. Screening BMI på 18,5 til 35 kg/m2 inkludert ved screeningbesøket eller på dag -1.
12. Fastende blodsukker <200 mg/dL for behandlingsnaive T2DM-pasienter og <180 mg/dL for T2DM-pasienter på antidiabetisk terapi ved screeningbesøket (1 retest tillatt etter 24 timer; <220 mg/dL på alle T2DM-pasienter ved innleggelse til undersøkelsessted på dag -2).
13. Diabetikere kan være behandlingsnaive eller ha tatt en stabil dose av 1 antidiabetisk medisin i minst 8 uker før screeningbesøket. Hvis de tar diabetiske medisiner, må de være villige til å avbryte medisinen og overvåke CBG (kapillært blodsukker) daglig i totalt 3 uker, med start 2 uker før innleggelse til etter dag 7 oppfølgingsbesøk.
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) >7,0 % og ≤10 % for behandlingsnaive T2DM-personer og >6,5 % og ≤9,5 % for T2DM-personer som tar antidiabetiske medisiner ved screeningbesøket.
15. Ingen bruk av insulin i løpet av de 6 månedene rett før den første dosen av studiemedikamentet.
16. Ingen bruk av en peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR)-gamma-agonist eller inkretinbehandling (glukagonlignende peptid-1 [GLP-1]-reseptoragonist eller dipeptidylpeptidase-4 [DPP-4]-hemmer) i løpet av de 10 ukene umiddelbart før til visningsbesøket.

17. Kan trygt avbryte all antidiabetisk behandling i løpet av studien. Bruk av stabile doser av et statin, en ACE-hemmer og/eller aspirin (opptil 325 mg/dag) er tillatt. Medisineringsregimer anses som stabile dersom dosen og administreringsskjemaet ikke har endret seg innen de siste 3 månedene og ikke forventes å endres i løpet av studiens varighet.

    -

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse eller historie med kreft innen 5 år før screeningbesøket (annet enn basalcellehudkreft uten aktive lesjoner og tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen);
2. Tilstedeværelse eller historie med gastrointestinal (GI), lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand (inkludert kirurgi) som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler. Anamnese med appendektomi og kolecystektomi er tillatt;
3. Tilstedeværelse eller historie med betydelig kardiovaskulær, lunge (inkludert astma), lever-, nyre-, gastrointestinal (inkludert GI-blødning), hematologisk (inkludert koagulasjonsforstyrrelser), immunologisk, endokrin, psykiatrisk eller nevrologisk sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, kan forårsake økt risiko under studien eller kompromittere tolkningen av studiedata.
4. Historie med ukontrollert høyt blodtrykk, eller systolisk blodtrykk utenfor området 90 mmHg til 140 mmHg inklusive, og diastolisk blodtrykk utenfor området 60 mmHg til 90 mmHg, inkludert, ved screeningbesøket eller på dag -1, bekreftet ved minst 2 gjentatte målinger. Gjentatte blodtrykksmålinger er tillatt innen 24 timer etter etterforskerens skjønn;
5. Anamnese med Gilberts sykdom eller bilirubin >1,5 X ULN ved screeningbesøket eller på dag -1;
6. Anamnese med klinisk signifikante legemiddelallergier (inkludert LGD 6972, PEG 400 eller Captisol®) og/eller klinisk signifikante matallergier som bestemt av hovedetterforskeren;
7. Bruk av drikker eller matvarer som inneholder alkohol eller metylxantin (f.eks. kaffe, te, cola, sjokolade og "kraftdrikker") fra 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet til etter den siste protokollspesifiserte blodprøven;
8. Bruk av tobakksprodukter, nikotinholdige produkter eller farmakologisk røykesluttbehandling i løpet av de 3 månedene umiddelbart før den første dosen av studiemedikamentet, og/eller ikke villig eller i stand til å avstå fra bruk av noen av disse produktene i løpet av varigheten av studien til etter den siste protokollspesifiserte blodprøven;
9. Historie om alkoholmisbruk innen 2 år etter screeningbesøket, etter etterforskerens vurdering, eller gjennomsnittlig ukentlig alkoholforbruk på >14 alkoholholdige drikker. En drink er definert som 1 glass øl (ca. 10 oz til 12 oz) eller 1 boks (12 oz) øl, 1 glass vin (ca. 4 oz til 5 oz), eller 1 glass destillert brennevin (sterk brennevin) som inneholder 1 oz av brennevinet (1 oz væske er omtrent 30 ml);
10. Plasma triglyserider >400 mg/dL ved screeningbesøket eller på dag -1;
11. Historie om narkotikamisbruk innen 2 år etter screeningbesøket, etter etterforskerens vurdering;
12. Positiv urinprøve for misbruk av rusmidler (opiater, metadon, kokain, amfetamin, cannabinoider, barbiturater, benzodiazepiner) eller kotinin ved screeningbesøket eller på dag -1;
13. Positiv pustetest for alkohol ved screeningbesøket eller på dag -1;
14. Ikke villig til å avstå fra anstrengende trening (f.eks. tunge løft, vekttrening, calisthenics, aerobic) i minst 48 timer før innleggelse til undersøkelsesstedet før etter siste protokollspesifiserte blodprøve;
15. Bruk av stoffer som er kjent for å være sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymer (f.eks. ritonavir, ketokonazol, nefazodon, grapefruktjuice) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet gjennom det siste studiebesøket. Kronisk eksponering for enzyminduktorer som malingsløsningsmidler eller plantevernmidler, andre undersøkelsesmedisiner eller ulovlig stoffbruk innen 30 dager før administrasjon av studiemedisin;
16. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, vitaminer, urte- og kosttilskudd innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første dose av studiemedikamentet, og vilje til å avstå fra å ta slike medisiner før etter den siste protokollspesifiserte blodprøven. Bruk av paracetamol, for ikke å overskride en total daglig dose på 1 g, er tillatt inntil 24 timer før innleggelse på undersøkelsesstedet og deretter forbudt før etter siste protokollspesifiserte blodprøve. Bruk av stabile hormonerstatningsmedisiner av kvinner, topikale steroider og stabil skjoldbruskkjertelmedisin er tillatt. Medisineringsregimer anses som stabile hvis dosen og administreringsskjemaet ikke har endret seg innen de siste 3 månedene og ikke forventes å endres i løpet av studiens varighet;
17. Nylige betydelige endringer i kroppsvekt, basert på etterforskerens vurdering, innen 3 måneder før screeningbesøket eller på dag -1;
18. Ethvert unormalt kosthold eller deltakelse i et vekttapsprogram som ikke er i vedlikeholdsfasen, eller behandling med vekttapsmedisin innen 8 måneder umiddelbart før screeningbesøket, eller tidligere vekttapskirurgi;
19. Donasjon av fullblod >450 ml eller blodprodukter innen 56 dager før innleggelse til undersøkelsesstedet;
20. Hemoglobin <12,0 g/dL hos menn eller <11,5 g/mL hos kvinner;
21. Bruk av et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider av det forrige undersøkelsesstoffet før den første dosen av studiemedikamentet i denne studien, avhengig av hva som er lengst;
22. Positiv screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B og/eller hepatitt C ved screeningbesøket;

23. Akutt sykdom ledsaget av temperatur ≥101F innen 5 dager før studiemedikamentadministrasjon;

    For deltakere med T2DM:

24. Diabetiske komplikasjoner (f.eks. proliferativ retinopati, perifer nevropati som krever behandling, eller historie eller tilstedeværelse av nevropatiske eller vaskulære hudsår).
25. Anamnese med uvitenhet om hypoglykemi eller hypoglykemiske episoder som krever assistanse.
26. Nedsatt nyrefunksjon definert som estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR ved modifikasjon av kosthold i nyresykdomsstudien [MDRD] formel) <60 ml/min ved screeningbesøket eller på dag -1.

27. Historie om type 1 diabetes mellitus.

    -