Studio per valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di LGD-6972 in soggetti sani e soggetti con diabete mellito di tipo 2

Criterio di inclusione:

1. Adulti sani, normoglicemici (Gruppi da A a D) o adulti con T2DM non complicato (Gruppo E), da 21 a 65 anni inclusi.

2. Le donne non devono essere in età fertile e non possono essere incinte, in allattamento o in allattamento.

   Il potenziale non fertile è definito da almeno uno dei seguenti criteri: a.>2 anni di amenorrea spontanea (non attribuibile a cause ambientali o patologiche, ad es. anoressia o esercizio eccessivo) con ormone follicolo-stimolante (FSH) in post-menopausa intervallo alla visita di screening (una donna in menopausa naturale che assume una dose stabile di farmaci ormonali sostitutivi non richiede un FSH alla visita di screening.), o b. ovariectomia bilaterale post-chirurgica da almeno 3 mesi o legatura delle tube, o c.isterectomia (deve essere superiore a 5 anni dopo l'isterectomia, se dovuta a cancro).

3. Peso corporeo ≥45 kg alla visita di screening.
4. Nessuna anomalia clinicamente significativa sulla base dell'anamnesi, dell'esame obiettivo, dell'elettrocardiogramma (ECG) e dei segni vitali, oltre al T2DM (soggetti della Parte 2, Gruppo E) alla Visita di Screening o al Giorno -1.
5. Tutti i valori di laboratorio per ematologia, chimica clinica, profilo lipidico e analisi delle urine devono rientrare nell'intervallo normale ± 10% alla visita di screening o al giorno -1. Se i valori non rientrano nel range di normalità, devono essere ritenuti clinicamente non significativi dallo Sperimentatore con il consenso documentato del monitor medico. I livelli delle transaminasi epatiche (aspartato transaminasi [AST] e alanina transaminasi [ALT]) e i livelli di creatina fosfochinasi (CPK) devono essere inferiori al limite superiore della norma (ULN) + 10%.
6. Nessuna storia di anormalità della funzionalità epatica o malattia epatica (ad eccezione della steatosi epatica non alcolica asintomatica [NAFLD] nei soggetti con T2DM) alla visita di screening o al giorno -1.
7. I soggetti di sesso maschile devono concordare che loro e qualsiasi partner femminile utilizzeranno 2 forme accettabili di contraccezione (ad es. Preservativi, contraccettivi ormonali) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

8. Il paziente è disposto a fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio e accetta di rispettare il programma delle visite, inclusa la disponibilità a rimanere presso il sito dello studio.

   Per soggetti sani:

9. Indice di massa corporea (BMI) di screening da 18,5 a 30 kg/m2 inclusi alla visita di screening o al giorno -1.

10. Glicemia a digiuno compresa tra 60 e 100 mg/dL inclusi alla visita di screening o al giorno -1 (è consentito 1 nuovo test dopo 24 ore).

    Per i soggetti con T2DM:

11. Screening BMI da 18,5 a 35 kg/m2 inclusi alla visita di screening o al giorno -1.
12. Glicemia a digiuno <200 mg/dL per i soggetti con T2DM naïve al trattamento e <180 mg/dL per i soggetti con T2DM in terapia antidiabetica alla Visita di Screening (1 ripetizione del test consentita dopo 24 ore; <220 mg/dL su tutti i soggetti con T2DM al momento del ricovero presso il sito sperimentale il giorno -2).
13. I soggetti diabetici possono essere naïve al trattamento o aver assunto una dose stabile di 1 farmaco antidiabetico per almeno 8 settimane prima della visita di screening. Se assumono farmaci per il diabete, devono essere disposti a interrompere i farmaci e monitorare quotidianamente il loro CBG (glicemia capillare) per un totale di 3 settimane, a partire da 2 settimane prima del ricovero fino a dopo la visita di follow-up del giorno 7.
14. Emoglobina A1c (HbA1c) >7,0% e ≤10% per i soggetti con T2DM naïve al trattamento e >6,5% e ≤9,5% per i soggetti con T2DM che assumono farmaci antidiabetici alla visita di screening.
15. Nessun uso di insulina durante i 6 mesi immediatamente precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
16. Nessun uso di un agonista gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) o terapia con incretine (agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone [GLP-1] o inibitore della dipeptidil peptidasi-4 [DPP-4]) durante le 10 settimane immediatamente precedenti alla visita di screening.

17. In grado di interrompere in sicurezza qualsiasi terapia antidiabetica per la durata dello studio. È consentito l'uso di dosi stabili di una statina, di un ACE-inibitore e/o di aspirina (fino a 325 mg/die). I regimi terapeutici sono considerati stabili se la dose e il programma di somministrazione non sono cambiati nei 3 mesi precedenti e non si prevede che cambino per la durata dello studio.

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Criteri di esclusione:

1. Presenza o anamnesi di cancro nei 5 anni precedenti la visita di screening (diverso dal carcinoma cutaneo a cellule basali senza lesioni attive e carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato);
2. Presenza o anamnesi di malattia gastrointestinale (GI), epatica o renale o qualsiasi altra condizione (inclusa la chirurgia) nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci. È consentita una storia di appendicectomia e colecistectomia;
3. Presenza o anamnesi di malattie cardiovascolari, polmonari (inclusa l'asma), epatiche, renali, gastrointestinali (incluse le emorragie gastrointestinali), ematologiche (compresi i disturbi della coagulazione), immunologiche, endocrine, psichiatriche o neurologiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono causare un aumento del rischio durante lo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio.
4. Anamnesi di ipertensione incontrollata o pressione arteriosa sistolica al di fuori dell'intervallo da 90 mmHg a 140 mmHg inclusi e pressione arteriosa diastolica al di fuori dell'intervallo da 60 mmHg a 90 mmHg inclusi, alla visita di screening o al giorno -1, confermata di almeno 2 misurazioni ripetute. È consentito ripetere le misurazioni della pressione arteriosa entro 24 ore a discrezione dell'investigatore;
5. Anamnesi di malattia di Gilbert o bilirubina >1,5 X ULN alla visita di screening o al giorno -1;
6. Anamnesi di allergie ai farmaci clinicamente significative (inclusi LGD 6972, PEG 400 o Captisol®) e/o allergie alimentari clinicamente significative come determinato dal ricercatore principale;
7. Uso di bevande o alimenti contenenti alcol o metilxantina (ad es. caffè, tè, cola, cioccolata e "bevande energetiche") dalle 72 ore precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio fino a dopo l'ultimo campione di sangue specificato dal protocollo;
8. Uso di qualsiasi prodotto del tabacco, prodotti contenenti nicotina o terapia farmacologica per la cessazione del fumo durante i 3 mesi immediatamente precedenti la prima dose del farmaco in studio e/o non disposto o in grado di astenersi dall'uso di uno qualsiasi di questi prodotti per la durata del lo studio fino a dopo l'ultimo campione di sangue specificato dal protocollo;
9. Storia di abuso di alcol entro 2 anni dalla visita di screening, a giudizio dello sperimentatore, o consumo settimanale medio di alcol > 14 bevande alcoliche. Una bevanda è definita come 1 bicchiere di birra (da circa 10 once a 12 once) o 1 lattina (12 once) di birra, 1 bicchiere di vino (da circa 4 once a 5 once) o 1 bicchiere di superalcolici (superalcolici) contenente 1 oz di liquore (1 oz di liquido è di circa 30 ml);
10. Trigliceridi plasmatici >400 mg/dL alla Visita di Screening o al Giorno -1;
11. Storia di abuso di droghe entro 2 anni dalla visita di screening, a giudizio dell'investigatore;
12. Test delle urine positivo per droghe d'abuso (oppiacei, metadone, cocaina, anfetamine, cannabinoidi, barbiturici, benzodiazepine) o cotinina alla Visita di Screening o al Giorno -1;
13. Breath test per alcool positivo alla Visita di Screening o al Giorno -1;
14. Non disposto ad astenersi da un intenso esercizio fisico (ad es. Sollevamento di carichi pesanti, allenamento con i pesi, ginnastica ritmica, aerobica) per almeno 48 ore prima dell'ammissione al sito sperimentale fino a dopo l'ultimo protocollo specificato campione di sangue;
15. Uso di sostanze note per essere forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 (ad es. ritonavir, ketoconazolo, nefazodone, succo di pompelmo) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio durante l'ultima visita di studio. Esposizione cronica a induttori enzimatici come solventi per vernici o pesticidi, uso di altre droghe sperimentali o uso illecito di droghe nei 30 giorni precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
16. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, vitamine, integratori a base di erbe e dietetici, entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e disponibilità ad astenersi dall'assumere tali farmaci fino a dopo l'ultimo protocollo ha specificato il campione di sangue. L'uso di paracetamolo, per non superare una dose giornaliera totale di 1 g, è consentito fino a 24 ore prima del ricovero nel sito sperimentale e quindi vietato fino a dopo l'ultimo prelievo di sangue specificato dal protocollo. È consentito l'uso di farmaci ormonali sostitutivi stabili da parte delle donne, steroidi topici e farmaci stabili per la tiroide. I regimi terapeutici sono considerati stabili se la dose e il programma di somministrazione non sono cambiati nei 3 mesi precedenti e non si prevede che cambino per la durata dello studio;
17. Recenti cambiamenti significativi del peso corporeo, in base al giudizio dello sperimentatore, entro 3 mesi prima della visita di screening o al giorno -1;
18. Qualsiasi dieta anormale o partecipazione a un programma di perdita di peso che non sia nella fase di mantenimento, o trattamento con un farmaco dimagrante entro 8 mesi immediatamente prima della visita di screening o precedente intervento chirurgico per la perdita di peso;
19. Donazione di sangue intero >450 ml o emoderivati ​​entro 56 giorni prima del ricovero nel centro sperimentale;
20. Emoglobina <12,0 g/dL nei maschi o <11,5 g/ml nelle femmine;
21. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del precedente farmaco sperimentale prima della prima dose del farmaco in studio in questo studio, qualunque sia il più lungo;
22. Screening positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B e/o epatite C alla visita di screening;

23. Malattia acuta accompagnata da temperatura ≥101F entro 5 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio;

    Per i partecipanti con T2DM:

24. Complicanze diabetiche (p. es., retinopatia proliferativa, neuropatia periferica che richiede trattamento, o anamnesi o presenza di ulcere cutanee neuropatiche o vascolari).
25. Storia di ipoglicemia inconsapevole o episodi ipoglicemici che richiedono assistenza.
26. Funzionalità renale compromessa definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (formula eGFR by Modification of Diet in Renal Disease Study [MDRD]) <60 mL/min alla visita di screening o al giorno -1.

27. Storia del diabete mellito di tipo 1.

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