Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von LGD-6972 bei gesunden Probanden und Probanden mit Typ-2-Diabetes mellitus

Einschlusskriterien:

1. Gesunde, normoglykämische Erwachsene (Gruppen A bis D) oder Erwachsene mit unkompliziertem T2DM (Gruppe E), im Alter von 21 bis einschließlich 65 Jahren.

2. Frauen müssen im gebärfähigen Alter sein und dürfen nicht schwanger sein, stillen oder stillen.

   Nicht gebärfähiges Potenzial wird durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert: a. > 2 Jahre spontane Amenorrhoe (nicht auf umweltbedingte oder pathologische Ursachen zurückzuführen, z. B. Anorexie oder übermäßige körperliche Betätigung) mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) in der Postmenopause Bereich beim Screening-Besuch (Eine natürlich menopausale Frau mit einer stabilen Dosis von Hormonersatzmedikamenten benötigt beim Screening-Besuch kein FSH.) oder b.mindestens 3 Monate postoperative bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur oder c.Hysterektomie (muss länger als 5 Jahre nach der Hysterektomie sein, falls aufgrund von Krebs).

3. Körpergewicht ≥45 kg beim Screening-Besuch.
4. Keine klinisch signifikanten Anomalien auf der Grundlage der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, des Elektrokardiogramms (EKG) und der Vitalfunktionen außer T2DM (Teil 2-Probanden, Gruppe E) beim Screening-Besuch oder am Tag -1.
5. Alle Laborwerte für Hämatologie, klinische Chemie, Lipidprofil und Urinanalyse müssen beim Screening-Besuch oder am Tag -1 innerhalb des normalen Bereichs von ± 10 % liegen. Wenn die Werte nicht innerhalb des normalen Bereichs liegen, müssen sie vom Prüfarzt mit dokumentierter Zustimmung des medizinischen Monitors als klinisch nicht signifikant angesehen werden. Leber-Transaminase-Spiegel (Aspartat-Transaminase [AST] und Alanin-Transaminase [ALT]) und Kreatin-Phosphokinase-Spiegel (CPK) müssen unter der oberen Normgrenze (ULN) + 10 % liegen.
6. Keine Leberfunktionsstörung oder Lebererkrankung in der Vorgeschichte (mit Ausnahme der asymptomatischen nichtalkoholischen Fettlebererkrankung [NAFLD] bei T2DM-Patienten) beim Screening-Besuch oder am Tag -1.
7. Männliche Probanden müssen zustimmen, dass sie und alle weiblichen Partner bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 2 akzeptable Formen der Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, hormonelle Kontrazeptiva) anwenden.

8. Der Patient ist bereit, vor jeder studienspezifischen Bewertung eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und stimmt zu, den Besuchsplan einzuhalten, einschließlich der Bereitschaft, am Studienort zu bleiben.

   Für gesunde Probanden:

9. Screening-Body-Mass-Index (BMI) von 18,5 bis einschließlich 30 kg/m2 beim Screening-Besuch oder am Tag -1.

10. Nüchtern-Blutzucker zwischen 60-100 mg/dL inklusive beim Screening-Besuch oder am Tag -1 (1 Wiederholungstest nach 24 Stunden erlaubt).

    Für Probanden mit T2DM:

11. Screening-BMI von 18,5 bis einschließlich 35 kg/m2 beim Screening-Besuch oder am Tag -1.
12. Nüchtern-Blutzucker < 200 mg/dL für behandlungsnaive T2DM-Patienten und < 180 mg/dL für T2DM-Patienten unter antidiabetischer Therapie beim Screening-Besuch (1 Wiederholungstest nach 24 Stunden erlaubt; < 220 mg/dL bei allen T2DM-Patienten bei Aufnahme in das Untersuchungsort am Tag -2).
13. Diabetiker können behandlungsnaiv sein oder mindestens 8 Wochen vor dem Screening-Besuch eine stabile Dosis von 1 Antidiabetikum eingenommen haben. Wenn sie Diabetikermedikamente einnehmen, müssen sie bereit sein, ihre Medikamente abzusetzen und ihren CBG (Kapillarblutzucker) täglich für insgesamt 3 Wochen zu überwachen, beginnend 2 Wochen vor der Aufnahme bis nach dem Nachsorgebesuch an Tag 7.
14. Hämoglobin A1c (HbA1c) > 7,0 % und ≤ 10 % für behandlungsnaive T2DM-Patienten und > 6,5 % und ≤ 9,5 % für T2DM-Patienten, die beim Screening-Besuch Antidiabetika einnehmen.
15. Keine Verwendung von Insulin während der 6 Monate unmittelbar vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Keine Anwendung eines Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-Gamma-Agonisten oder einer Inkretin-Therapie (Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1]-Rezeptor-Agonist oder Dipeptidyl-Peptidase-4 [DPP-4]-Inhibitor) während der 10 Wochen unmittelbar davor zum Screening-Besuch.

17. Kann jede antidiabetische Therapie für die Dauer der Studie sicher absetzen. Die Anwendung stabiler Dosen eines Statins, eines ACE-Hemmers und/oder Aspirins (bis zu 325 mg/Tag) ist erlaubt. Medikationsschemata gelten als stabil, wenn sich die Dosis und der Verabreichungsplan in den letzten 3 Monaten nicht geändert haben und sich für die Dauer der Studie voraussichtlich nicht ändern werden.

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Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Krebs innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch (außer Basalzell-Hautkrebs ohne aktive Läsionen und angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses);
2. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Magen-Darm- (GI), Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen (einschließlich Operationen), von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen. Appendektomie und Cholezystektomie in der Anamnese sind erlaubt;
3. Vorhandensein oder Anamnese signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler (einschließlich Asthma), hepatischer, renaler, gastrointestinaler (einschließlich GI-Blutungen), hämatologischer (einschließlich Gerinnungsstörungen), immunologischer, endokriner, psychiatrischer oder neurologischer Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers möglicherweise auftreten ein erhöhtes Risiko während der Studie verursachen oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen.
4. Geschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck oder systolischem Blutdruck außerhalb des Bereichs von 90 mmHg bis 140 mmHg, einschließlich, und diastolischer Blutdruck außerhalb des Bereichs von 60 mmHg bis 90 mmHg, einschließlich, beim Screening-Besuch oder am Tag -1, bestätigt durch mindestens 2 Wiederholungsmessungen. Wiederholte Blutdruckmessungen sind nach Ermessen des Prüfarztes innerhalb von 24 Stunden zulässig;
5. Geschichte der Gilbert-Krankheit oder Bilirubin > 1,5 X ULN beim Screening-Besuch oder am Tag -1;
6. Vorgeschichte klinisch signifikanter Arzneimittelallergien (einschließlich LGD 6972, PEG 400 oder Captisol®) und/oder klinisch signifikanter Nahrungsmittelallergien, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt;
7. Konsum von alkohol- oder methylxanthinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Cola, Schokolade und „Powerdrinks“) von 72 h vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis nach der letzten im Protokoll angegebenen Blutprobe;
8. Verwendung von Tabakprodukten, nikotinhaltigen Produkten oder pharmakologischer Raucherentwöhnungstherapie während der 3 Monate unmittelbar vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder nicht bereit oder in der Lage, auf die Verwendung eines dieser Produkte für die Dauer von zu verzichten die Studie bis nach der letzten im Protokoll angegebenen Blutprobe;
9. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening-Besuch nach Einschätzung des Ermittlers oder durchschnittlicher wöchentlicher Alkoholkonsum von > 14 alkoholischen Getränken. Ein Getränk ist definiert als 1 Glas Bier (ca. 10 oz bis 12 oz) oder 1 Dose (12 oz) Bier, 1 Glas Wein (ca. 4 oz bis 5 oz) oder 1 Glas destillierte Spirituosen (Schnaps) enthält 1 Unze der Flüssigkeit (1 Unze Flüssigkeit entspricht ungefähr 30 ml);
10. Plasmatriglyceride >400 mg/dL beim Screening-Besuch oder an Tag -1;
11. Geschichte des Drogenmissbrauchs innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening-Besuch, nach Einschätzung des Ermittlers;
12. Positiver Urintest auf Missbrauchsdrogen (Opiate, Methadon, Kokain, Amphetamine, Cannabinoide, Barbiturate, Benzodiazepine) oder Cotinin beim Screening-Besuch oder am Tag -1;
13. Positiver Alkoholtest beim Screening-Besuch oder am Tag -1;
14. Nicht bereit, mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme in den Untersuchungsort bis nach der letzten im Protokoll festgelegten Blutprobe auf anstrengende Übungen (z. B. schweres Heben, Krafttraining, Gymnastik, Aerobic) zu verzichten;
15. Verwendung von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Nefazodon, Grapefruitsaft) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum letzten Studienbesuch. Chronische Exposition gegenüber Enzyminduktoren wie Farblösungsmitteln oder Pestiziden, Konsum anderer Prüfpräparate oder illegaler Drogenkonsum innerhalb von 30 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments;
16. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und Bereitschaft, bis danach auf die Einnahme solcher Medikamente zu verzichten das letzte Protokoll spezifizierte eine Blutprobe. Die Verwendung von Paracetamol, die eine Tagesgesamtdosis von 1 g nicht überschreitet, ist bis zu 24 Stunden vor der Aufnahme in das Prüfzentrum erlaubt und dann bis nach der letzten im Protokoll festgelegten Blutentnahme verboten. Die Verwendung stabiler Hormonersatzmedikamente durch Frauen, topischer Steroide und stabiler Schilddrüsenmedikamente ist erlaubt. Medikationsschemata gelten als stabil, wenn sich die Dosis und der Verabreichungsplan in den letzten 3 Monaten nicht geändert haben und sich für die Dauer der Studie voraussichtlich nicht ändern werden;
17. Kürzliche signifikante Veränderungen des Körpergewichts, basierend auf der Beurteilung des Ermittlers, innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch oder am Tag -1;
18. Jede anormale Ernährung oder Teilnahme an einem Programm zur Gewichtsabnahme, das sich nicht in der Erhaltungsphase befindet, oder Behandlung mit einem Medikament zur Gewichtsabnahme innerhalb von 8 Monaten unmittelbar vor dem Screening-Besuch oder eine vorherige Operation zur Gewichtsabnahme;
19. Spende von Vollblut > 450 ml oder Blutprodukten innerhalb von 56 Tagen vor Aufnahme am Prüfzentrum;
20. Hämoglobin < 12,0 g/dl bei Männern oder < 11,5 g/ml bei Frauen;
21. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des vorherigen Prüfpräparats vor der ersten Dosis des Prüfpräparats in dieser Studie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
22. Positives Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B und/oder Hepatitis C beim Screening-Besuch;

23. Akute Erkrankung, begleitet von einer Temperatur von ≥ 101 F innerhalb von 5 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments;

    Für Teilnehmer mit T2DM:

24. Diabetische Komplikationen (z. B. proliferative Retinopathie, behandlungsbedürftige periphere Neuropathie oder Vorgeschichte oder Vorhandensein von neuropathischen oder vaskulären Hautgeschwüren).
25. Vorgeschichte von Hypoglykämie-Bewusstsein oder Hypoglykämie-Episoden, die Hilfe benötigen.
26. Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR durch Modification of Diet in Renal Disease Study [MDRD]-Formel) <60 ml/min beim Screening-Besuch oder an Tag -1.

27. Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ 1.

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