Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky LGD-6972 u zdravých subjektů a subjektů s diabetes mellitus 2. typu

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví, normoglykemičtí, dospělí (skupiny A až D) nebo dospělí s nekomplikovanou T2DM (skupina E), ve věku 21 až 65 let včetně.

2. Ženy musí být ve fertilním věku a nesmí být těhotné, kojící nebo kojící.

   Neplodnost je definována alespoň jedním z následujících kritérií: a.>2 roky spontánní amenorea (nepřisouzená vnějšími nebo patologickými příčinami, např. anorexie nebo nadměrné cvičení) s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) v postmenopauzálním období rozmezí při screeningové návštěvě (Přirozeně menopauzální žena na stabilní dávce hormonální substituční medikace nevyžaduje FSH při screeningové návštěvě.), nebo b. alespoň 3 měsíce po chirurgické bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů nebo c.hysterektomii (musí být delší než 5 let po hysterektomii, pokud je způsobena rakovinou).

3. Tělesná hmotnost ≥45 kg při screeningové návštěvě.
4. Žádné klinicky významné abnormality na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, elektrokardiogramu (EKG) a vitálních funkcí, jiné než T2DM (subjekty části 2, skupina E) při screeningové návštěvě nebo v den -1.
5. Všechny laboratorní hodnoty pro hematologii, klinickou chemii, lipidový profil a analýzu moči musí být při screeningové návštěvě nebo v den -1 v normálním rozmezí ± 10 %. Pokud hodnoty nejsou v normálním rozmezí, musí je zkoušející považovat za klinicky nevýznamné s doloženým souhlasem lékařského monitoru. Hladiny jaterních transamináz (aspartátaminotransferázy [AST] a alanintransaminázy [ALT]) a hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) musí být pod horní hranicí normálu (ULN) + 10 %.
6. Žádná anamnéza abnormality jaterní funkce nebo onemocnění jater (s výjimkou asymptomatického nealkoholického ztučnění jater [NAFLD] u subjektů s T2DM) při screeningové návštěvě nebo v den -1.
7. Muži musí souhlasit s tím, že oni a jakékoli partnerky budou používat 2 přijatelné formy antikoncepce (např. kondomy, hormonální antikoncepce) do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.

8. Pacient je ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmkoli hodnocením specifické pro studii a souhlasí s tím, že bude dodržovat plán návštěv, včetně ochoty zůstat na místě studie.

   Pro zdravé subjekty:

9. Screeningový index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 až 30 kg/m2 včetně při screeningové návštěvě nebo v den -1.

10. Hladina glukózy v krvi nalačno mezi 60-100 mg/dl včetně při screeningové návštěvě nebo v den -1 (1 opakovaný test povolen po 24 hodinách).

    Pro subjekty s T2DM:

11. Screening BMI 18,5 až 35 kg/m2 včetně při screeningové návštěvě nebo v den -1.
12. Hladina glukózy v krvi nalačno <200 mg/dl u dosud neléčených subjektů s T2DM a <180 mg/dl u subjektů s T2DM na antidiabetické léčbě při screeningové návštěvě (1 opakovaný test povolen po 24 hodinách; <220 mg/dl u všech subjektů s T2DM při přijetí do nemocnice místo výzkumu v den -2).
13. Diabetičtí jedinci mohou být dosud neléčení nebo užívali stabilní dávku 1 antidiabetika po dobu alespoň 8 týdnů před screeningovou návštěvou. Pokud berou diabetickou medikaci, musí být ochotni přerušit léčbu a denně sledovat CBG (glukózu v kapilární krvi) po dobu celkem 3 týdnů, počínaje 2 týdny před přijetím do 7. dne po kontrolní návštěvě.
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) >7,0 % a ≤10 % u dosud neléčených subjektů s T2DM a >6,5 % a ≤9,5 % u subjektů s T2DM užívajících antidiabetickou medikaci při screeningové návštěvě.
15. Bez použití inzulinu během 6 měsíců bezprostředně před první dávkou studovaného léku.
16. Žádné použití agonisty receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR)-gama nebo inkretinové terapie (agonista receptoru glukagonu podobného peptidu-1 [GLP-1] nebo inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 [DPP-4]) během 10 týdnů bezprostředně před na Screeningovou návštěvu.

17. Schopnost bezpečně přerušit jakoukoli antidiabetickou terapii po dobu trvání studie. Je povoleno použití stabilních dávek statinu, ACE inhibitoru a/nebo aspirinu (až 325 mg/den). Léčebné režimy jsou považovány za stabilní, pokud se dávka a schéma podávání nezměnily během předchozích 3 měsíců a neočekává se, že se změní po dobu trvání studie.

    -

Kritéria vyloučení:

1. přítomnost nebo anamnéza rakoviny během 5 let před screeningovou návštěvou (jiná než bazocelulární karcinom kůže bez aktivních lézí a adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku);
2. Přítomnost nebo anamnéza gastrointestinálního (GI), jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu (včetně chirurgického zákroku), o kterém je známo, že interferuje s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků. Anamnéza apendektomie a cholecystektomie je povolena;
3. Přítomnost nebo anamnéza významného kardiovaskulárního, plicního (včetně astmatu), jaterního, ledvinového, gastrointestinálního (včetně gastrointestinálního krvácení), hematologického (včetně poruch koagulace), imunologického, endokrinního, psychiatrického nebo neurologického onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může způsobit zvýšení rizika během studie nebo ohrozit interpretaci dat studie.
4. Anamnéza nekontrolovaného vysokého krevního tlaku nebo systolického krevního tlaku mimo rozmezí 90 mmHg až 140 mmHg včetně a diastolického krevního tlaku mimo rozmezí 60 mmHg až 90 mmHg včetně při screeningové návštěvě nebo v den -1, potvrzena alespoň 2 opakovanými měřeními. Opakované měření krevního tlaku je povoleno do 24 hodin podle uvážení zkoušejícího;
5. Anamnéza Gilbertovy choroby nebo bilirubinu >1,5 X ULN při screeningové návštěvě nebo v den -1;
6. Anamnéza klinicky významných alergií na léky (včetně LGD 6972, PEG 400 nebo Captisol®) a/nebo klinicky významných potravinových alergií, jak bylo stanoveno hlavním zkoušejícím;
7. Použití jakéhokoli alkoholu nebo nápojů nebo potravin obsahujících methylxanthin (např. káva, čaj, cola, čokoláda a „power drinky“) od 72 hodin před první dávkou studovaného léku až do posledního vzorku krve specifikovaného v protokolu;
8. Užívání jakýchkoliv tabákových výrobků, výrobků obsahujících nikotin nebo farmakologické odvykací terapie kouření během 3 měsíců bezprostředně před první dávkou studovaného léku a/nebo není ochoten nebo schopen se zdržet užívání kteréhokoli z těchto výrobků po dobu trvání studie až po poslední protokol specifikovaný vzorek krve;
9. Anamnéza zneužívání alkoholu během 2 let od Screeningové návštěvy, podle úsudku zkoušejícího, nebo průměrná týdenní spotřeba alkoholu >14 alkoholických nápojů. Jeden nápoj je definován jako 1 sklenice piva (přibližně 10 uncí až 12 uncí) nebo 1 plechovka (12 uncí) piva, 1 sklenice vína (přibližně 4 unce až 5 uncí) nebo 1 sklenice destilátu (tvrdý alkohol) obsahující 1 oz kapaliny (1 oz kapaliny je přibližně 30 ml);
10. Plazmatické triglyceridy >400 mg/dl při screeningové návštěvě nebo v den -1;
11. Anamnéza zneužívání drog během 2 let od Screeningové návštěvy, podle úsudku zkoušejícího;
12. Pozitivní test moči na zneužívání drog (opiáty, metadon, kokain, amfetaminy, kanabinoidy, barbituráty, benzodiazepiny) nebo kotinin při screeningové návštěvě nebo v den -1;
13. Pozitivní dechová zkouška na alkohol při Screeningové návštěvě nebo v den -1;
14. není ochoten zdržet se namáhavého cvičení (např. zvedání těžkých břemen, silový trénink, gymnastika, aerobik) alespoň 48 hodin před přijetím do vyšetřovaného místa až do posledního vzorku krve podle protokolu;
15. Použití látek, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (např. ritonavir, ketokonazol, nefazodon, grapefruitová šťáva) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku během poslední studijní návštěvy. Chronická expozice induktorům enzymů, jako jsou rozpouštědla v barvách nebo pesticidy, užívání jiných zkoumaných drog nebo užívání nelegálních drog během 30 dnů před podáním studovaného léku;
16. Užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, vitamínů, rostlinných a dietních doplňků během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, a ochota zdržet se užívání jakéhokoli takového léku až po poslední protokol specifikoval vzorek krve. Použití acetaminofenu, jehož celková denní dávka nepřekročí 1 g, je povoleno do 24 hodin před přijetím do vyšetřovaného místa a poté je zakázáno až po posledním vzorku krve specifikovaném v protokolu. Je povoleno použití stabilní hormonální substituční medikace ženami, topických steroidů a stabilní medikace štítné žlázy. Léčebné režimy jsou považovány za stabilní, pokud se dávka a schéma podávání nezměnily během předchozích 3 měsíců a neočekává se, že se změní po dobu trvání studie;
17. Nedávné významné změny tělesné hmotnosti, na základě úsudku zkoušejícího, během 3 měsíců před screeningovou návštěvou nebo v den -1;
18. Jakákoli abnormální dieta nebo účast v programu hubnutí, který není v udržovací fázi, nebo léčba léky na hubnutí během 8 měsíců bezprostředně před screeningovou návštěvou nebo před operací na snížení hmotnosti;
19. Darování plné krve > 450 ml nebo krevních produktů během 56 dnů před přijetím do vyšetřovaného místa;
20. Hemoglobin <12,0 g/dl u mužů nebo <11,5 g/ml u žen;
21. Použití jakéhokoli hodnoceného léčiva během 30 dnů nebo 5 poločasů předchozího hodnoceného léčiva před první dávkou studovaného léčiva v této studii, podle toho, co je delší;
22. Pozitivní screening na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B a/nebo hepatitidu C při screeningové návštěvě;

23. Akutní onemocnění doprovázené teplotou ≥101F během 5 dnů před podáním studovaného léku;

    Pro účastníky s T2DM:

24. Diabetické komplikace (např. proliferativní retinopatie, periferní neuropatie vyžadující léčbu nebo anamnéza či přítomnost neuropatických nebo vaskulárních kožních vředů).
25. Anamnéza neznalosti hypoglykémie nebo hypoglykemických epizod vyžadujících pomoc.
26. Zhoršená funkce ledvin definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR vzorec modifikace stravy ve studii Renal Disease Study [MDRD]) <60 ml/min při screeningové návštěvě nebo v den -1.

27. Diabetes mellitus 1. typu v anamnéze.

    -