在健康受试者和 2 型糖尿病受试者中评估 LGD-6972 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准：

1. 年龄在 21 至 65 岁之间的健康、血糖正常的成人（A 组至 D 组）或无并发症的 T2DM 成人（E 组）。

2. 女性必须没有生育能力，不得怀孕、哺乳或哺乳。

   非生育潜力由至少以下标准之一定义： a. > 2 年自发性闭经（不可归因于环境或病理原因，例如厌食或过度运动）并伴有促卵泡激素 (FSH) 绝经后筛选访问时的范围（服用稳定剂量激素替代药物的自然绝经妇女在筛选访问时不需要 FSH。），或 b. 双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后至少 3 个月，或 c. 子宫切除术（如果是由于癌症，则必须大于子宫切除术后 5 年）。

3. 筛选访视时体重≥45 kg。
4. 在筛选访问或第 -1 天时，除 T2DM（第 2 部分受试者，E 组）外，根据病史、身体检查、心电图 (ECG) 和生命体征，无临床显着异常。
5. 血液学、临床化学、血脂谱和尿液分析的所有实验室值在筛选访视或第 -1 天时必须在正常范围± 10% 内。 如果这些值不在正常范围内，则必须由研究者认为它们没有临床意义，并获得医疗监测员的书面同意。 肝转氨酶水平（天冬氨酸转氨酶 [AST] 和丙氨酸转氨酶 [ALT]）和肌酸磷酸激酶 (CPK) 水平必须低于正常上限 (ULN) + 10%。
6. 在筛选访视或第 -1 天时没有肝功能异常或肝病史（T2DM 受试者的无症状非酒精性脂肪性肝病 [NAFLD] 除外）。
7. 男性受试者必须同意他们和任何女性伴侣将使用 2 种可接受的避孕方式（例如，避孕套、激素避孕药）直到研究药物最后一次给药后 30 天。

8. 患者愿意在任何特定于研究的评估之前提供书面知情同意书，并同意遵守访问时间表，包括愿意留在研究地点。

   对于健康受试者：

9. 在筛选访问或第 -1 天筛选体重指数 (BMI) 为 18.5 至 30 kg/m2（含）。

10. 空腹血糖在 60-100 mg/dL 之间，包括筛选访问或第 -1 天（24 小时后允许重新测试 1 次）。

    对于患有 T2DM 的受试者：

11. 在筛选访问或第 -1 天筛选 BMI 为 18.5 至 35 kg/m2（含）。
12. 初治 T2DM 受试者空腹血糖 <200 mg/dL，筛选访视时接受抗糖尿病治疗的 T2DM 受试者空腹血糖 <180 mg/dL（24 小时后允许进行 1 次复测；所有 T2DM 受试者入院时空腹血糖 <220 mg/dL第 -2 天的研究地点）。
13. 糖尿病受试者可能未接受治疗或在筛选访视前至少 8 周已服用稳定剂量的 1 种抗糖尿病药物。 如果服用糖尿病药物，他们必须愿意停止服药并每天监测他们的 CBG（毛细血管血糖），总共 3 周，从入院前 2 周开始，直到第 7 天随访之后。
14. 糖化血红蛋白 (HbA1c) >7.0% 且≤10% 对于初治 T2DM 受试者，对于在筛选访视时服用抗糖尿病药物的 T2DM 受试者 >6.5% 且≤9.5%。
15. 在第一次研究药物给药前的 6 个月内没有使用胰岛素。
16. 前 10 周内未使用过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-γ 激动剂或肠促胰岛素治疗（胰高血糖素样肽 1 [GLP-1] 受体激动剂或二肽基肽酶 4 [DPP-4] 抑制剂）到筛选访问。

17. 在研究期间能够安全地停止任何抗糖尿病治疗。 允许使用稳定剂量的他汀类药物、ACE 抑制剂和/或阿司匹林（最高 325 mg/天）。 如果给药的剂量和时间表在前 3 个月内没有改变，并且预计在研究期间不会改变，则药物治疗方案被认为是稳定的。

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排除标准：

1. 筛查访问前 5 年内存在癌症或有癌症史（不包括没有活动性病变的基底细胞皮肤癌和经过充分治疗的宫颈原位癌）；
2. 胃肠道 (GI)、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病（包括手术）的存在或病史。 允许有阑尾切除术和胆囊切除术史；
3. 研究者认为可能存在严重的心血管、肺（包括哮喘）、肝、肾、胃肠道（包括胃肠道出血）、血液（包括凝血障碍）、免疫、内分泌、精神或神经系统疾病或病史在研究期间导致风险增加或影响研究数据的解释。
4. 在筛选访视或第 -1 天确认有不受控制的高血压病史，或收缩压超出 90 mmHg 至 140 mmHg 范围（含）和舒张压超出 60 mmHg 至 90 mmHg 范围（含）通过至少 2 次重复测量。 根据研究者的判断，允许在 24 小时内重复测量血压；
5. 吉尔伯特病史或筛选访视时或第 -1 天时胆红素 >1.5 X ULN；
6. 由首席研究员确定的具有临床意义的药物过敏史（包括 LGD 6972、PEG 400 或 Captisol®）和/或具有临床意义的食物过敏史；
7. 从第一次研究药物给药前 72 小时到最后一个方案规定的血样之后，使用任何酒精或含甲基黄嘌呤的饮料或食物（例如，咖啡、茶、可乐、巧克力和“能量饮料”）；
8. 在第一次研究药物给药前的 3 个月内使用过任何烟草制品、含尼古丁的产品或药物戒烟疗法，和/或不愿意或不能在给药期间不使用任何这些产品研究直到最后一个协议指定的血样之后；
9. 根据研究者的判断，筛选访问后 2 年内有酗酒史，或平均每周饮酒 > 14 种酒精饮料。 一份饮料定义为 1 杯啤酒（约 10 盎司至 12 盎司）或 1 罐（12 盎司）啤酒、1 杯葡萄酒（约 4 盎司至 5 盎司）或 1 杯蒸馏酒（烈酒）含有 1 盎司液体（1 盎司液体约为 30 毫升）；
10. 血浆甘油三酯在筛选访视或第-1天时>400 mg/dL；
11. 根据研究者的判断，筛选访问后 2 年内的药物滥用史；
12. 在筛选访视或第-1天时滥用药物（阿片类药物、美沙酮、可卡因、苯丙胺、大麻素、巴比妥类、苯二氮卓类）或可替宁的尿检呈阳性；
13. 在筛选访视或第-1天时酒精呼气测试呈阳性；
14. 在进入研究中心之前至少 48 小时内不愿意放弃剧烈运动（例如，举重、重量训练、健美操、有氧运动）直到最后一个方案指定的血液样本之后；
15. 在首次研究药物给药前 14 天内至最后一次研究访问期间使用已知为细胞色素 P450 酶强抑制剂或诱导剂的物质（例如，利托那韦、酮康唑、奈法唑酮、葡萄柚汁）。 在研究药物给药前 30 天内长期接触酶诱导剂，如油漆溶剂或杀虫剂、其他研究药物使用或非法药物使用；
16. 在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药或非处方药、维生素、草药和膳食补充剂，并且愿意在给药后不服用任何此类药物最后的协议指定了血液样本。 对乙酰氨基酚的使用，每日总剂量不超过 1 g，允许在进入研究地点前 24 小时内使用，然后在最后一个方案指定的血样之前禁止使用。 允许女性使用稳定的激素替代药物、局部类固醇和稳定的甲状腺药物。 如果给药的剂量和时间表在前 3 个月内没有改变，并且预计在研究期间不会改变，则药物治疗方案被认为是稳定的；
17. 根据研究者的判断，在筛选访视前 3 个月内或第 -1 天体重的近期显着变化；
18. 任何异常饮食或参与不处于维持阶段的减肥计划，或在筛选访视前 8 个月内使用减肥药物治疗，或之前的减肥手术；
19. 在进入研究中心前 56 天内捐献 >450 mL 的全血或血液制品；
20. 男性血红蛋白 <12.0 g/dL 或女性 <11.5 g/mL；
21. 在本研究中首次服用研究药物之前，在 30 天内或前一种研究药物的 5 个半衰期内使用过任何研究药物，以较长者为准；
22. 筛查访视时人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎和/或丙型肝炎筛查呈阳性；

23. 研究药物给药前 5 天内伴有体温≥101F 的急性疾病；

    对于患有 T2DM 的参与者：

24. 糖尿病并发症（例如，增殖性视网膜病变、需要治疗的周围神经病变，或神经性或血管性皮肤溃疡的病史或存在）。
25. 需要帮助的低血糖无意识或低血糖发作史。
26. 肾功能受损定义为在筛选访视或第 -1 天估计的肾小球滤过率（通过肾脏疾病研究 [MDRD] 公式修改饮食的 eGFR）<60 mL/min。

27. 1 型糖尿病病史。

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