Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę LGD-6972 u zdrowych osób i osób z cukrzycą typu 2

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowi, z normoglikemią, dorośli (grupy A do D) lub dorośli z niepowikłaną T2DM (grupa E), w wieku od 21 do 65 lat włącznie.

2. Kobiety muszą być w wieku rozrodczym i nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani karmić piersią.

   Zdolność do zajścia w ciążę jest definiowana przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: a. >2 lata spontaniczny brak miesiączki (nieprzypisany przyczynom środowiskowym lub patologicznym, np. jadłowstręt lub nadmierny wysiłek fizyczny) z hormonem folikulotropowym (FSH) w okresie pomenopauzalnym zakres podczas wizyty przesiewowej (kobieta z naturalną menopauzą przyjmująca stałą dawkę hormonalnego leku zastępczego nie wymaga FSH podczas wizyty przesiewowej) lub b. co najmniej 3 miesiące po operacji obustronnej resekcji jajników lub podwiązania jajowodów lub c. histerektomii (musi być dłuższy niż 5 lat po histerektomii, jeśli z powodu raka).

3. Masa ciała ≥45 kg podczas wizyty przesiewowej.
4. Brak istotnych klinicznie nieprawidłowości na podstawie wywiadu, badania fizykalnego, elektrokardiogramu (EKG) i parametrów życiowych innych niż T2DM (osoby z części 2, grupa E) podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1.
5. Wszystkie wartości laboratoryjne hematologii, chemii klinicznej, profilu lipidowego i analizy moczu muszą mieścić się w normalnym zakresie ± 10% podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1. Jeśli wartości nie mieszczą się w normalnym zakresie, badacz musi uznać je za nieistotne klinicznie za udokumentowaną zgodą monitora medycznego. Poziomy transaminaz wątrobowych (transaminazy asparaginianowej [AST] i transaminazy alaninowej [ALT]) oraz fosfokinazy kreatynowej (CPK) muszą być poniżej górnej granicy normy (GGN) + 10%.
6. Brak nieprawidłowości czynności wątroby lub choroby wątroby w wywiadzie (z wyjątkiem bezobjawowej niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby [NAFLD] u pacjentów z T2DM) podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1.
7. Mężczyźni muszą zgodzić się, że oni i ich partnerki będą stosować 2 dopuszczalne formy antykoncepcji (np. prezerwatywy, hormonalne środki antykoncepcyjne) do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

8. Pacjent jest skłonny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody przed jakąkolwiek oceną związaną z badaniem i zgadza się przestrzegać harmonogramu wizyt, w tym woli pozostania w miejscu badania.

   Dla osób zdrowych:

9. Przesiewowy wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,5 do 30 kg/m2 włącznie podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1.

10. Stężenie glukozy we krwi na czczo między 60-100 mg/dl włącznie podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1 (dozwolone 1 ponowne oznaczenie po 24 godzinach).

    Dla pacjentów z T2DM:

11. Badanie przesiewowe BMI od 18,5 do 35 kg/m2 włącznie podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1.
12. Stężenie glukozy we krwi na czczo <200 mg/dl u wcześniej nieleczonych pacjentów z T2DM i <180 mg/dl u pacjentów z T2DM leczonych przeciwcukrzycowo podczas wizyty przesiewowej (dozwolone 1 ponowne oznaczenie po 24 godzinach; <220 mg/dl u wszystkich pacjentów z T2DM przy przyjęciu do ośrodek badawczy w dniu -2).
13. Pacjenci z cukrzycą mogą nie być wcześniej leczeni lub przyjmować stałą dawkę 1 leku przeciwcukrzycowego przez co najmniej 8 tygodni przed wizytą przesiewową. Jeśli przyjmują leki przeciwcukrzycowe, muszą być chętni do odstawienia ich i codziennego monitorowania CBG (glikemii włośniczkowej) łącznie przez 3 tygodnie, począwszy od 2 tygodni przed przyjęciem do szpitala aż do wizyty kontrolnej w 7. dniu.
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) >7,0% i ≤10% u nieleczonych wcześniej pacjentów z T2DM oraz >6,5% i ≤9,5% u pacjentów z T2DM przyjmujących leki przeciwcukrzycowe podczas wizyty przesiewowej.
15. Brak stosowania insuliny w ciągu 6 miesięcy bezpośrednio poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
16. Brak stosowania agonisty receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR)-gamma lub terapii inkretyną (agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 [GLP-1] lub inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 [DPP-4]) w ciągu 10 tygodni bezpośrednio poprzedzających na wizytę przesiewową.

17. Możliwość bezpiecznego przerwania jakiejkolwiek terapii przeciwcukrzycowej na czas trwania badania. Dozwolone jest stosowanie stałych dawek statyny, inhibitora ACE i/lub aspiryny (do 325 mg/dobę). Schematy leczenia uważa się za stabilne, jeśli dawka i schemat podawania nie zmieniły się w ciągu ostatnich 3 miesięcy i nie oczekuje się, że zmienią się w czasie trwania badania.

    -

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność lub historia raka w ciągu 5 lat przed wizytą przesiewową (inna niż rak podstawnokomórkowy skóry bez aktywnych zmian i odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy);
2. Obecność lub historia chorób przewodu pokarmowego (GI), wątroby lub nerek lub jakikolwiek inny stan (w tym zabieg chirurgiczny), o którym wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków. Dozwolona jest historia wycięcia wyrostka robaczkowego i cholecystektomii;
3. Obecność lub historia istotnych chorób układu krążenia, płuc (w tym astmy), wątroby, nerek, przewodu pokarmowego (w tym krwawienia z przewodu pokarmowego), hematologicznych (w tym zaburzeń krzepnięcia), immunologicznych, endokrynologicznych, psychiatrycznych lub neurologicznych, które w opinii badacza mogą spowodować zwiększenie ryzyka podczas badania lub zakłócić interpretację danych z badania.
4. Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub ciśnienia skurczowego krwi poza zakresem od 90 mmHg do 140 mmHg włącznie oraz rozkurczowego ciśnienia krwi poza zakresem od 60 mmHg do 90 mmHg włącznie, podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1, potwierdzona przez co najmniej 2 powtórne pomiary. Powtórne pomiary ciśnienia krwi są dozwolone w ciągu 24 godzin według uznania Badacza;
5. Historia choroby Gilberta lub bilirubina >1,5 X ULN podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1;
6. Historia klinicznie istotnych alergii na leki (w tym LGD 6972, PEG 400 lub Captisol®) i/lub klinicznie istotnych alergii pokarmowych, zgodnie z ustaleniami głównego badacza;
7. Spożywanie jakichkolwiek napojów lub pokarmów zawierających alkohol lub metyloksantynę (np. kawy, herbaty, coli, czekolady i „napojów energetycznych”) od 72 godzin przed pierwszą dawką badanego leku do ostatniej określonej w protokole próbki krwi;
8. Używanie jakichkolwiek wyrobów tytoniowych, produktów zawierających nikotynę lub farmakologicznej terapii rzucania palenia w ciągu 3 miesięcy bezpośrednio poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku i/lub brak chęci lub możliwości powstrzymania się od używania któregokolwiek z tych produktów przez okres badanie do ostatniej określonej w protokole próbki krwi;
9. Historia nadużywania alkoholu w ciągu 2 lat od wizyty przesiewowej w ocenie Badacza lub średnie tygodniowe spożycie alkoholu >14 porcji alkoholu. Jeden napój definiuje się jako 1 szklankę piwa (około 10 uncji do 12 uncji) lub 1 puszkę (12 uncji) piwa, 1 kieliszek wina (około 4 uncji do 5 uncji) lub 1 szklankę spirytusu destylowanego (mocnego likieru) zawierające 1 uncję likieru (1 uncja płynu to około 30 ml);
10. Trójglicerydy w osoczu >400 mg/dL podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1;
11. historia nadużywania narkotyków w ciągu 2 lat od wizyty przesiewowej, w ocenie badacza;
12. Pozytywny wynik testu moczu na obecność narkotyków (opiaty, metadon, kokaina, amfetaminy, kannabinoidy, barbiturany, benzodiazepiny) lub kotyniny podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1;
13. Pozytywny wynik testu na zawartość alkoholu w wydychanym powietrzu podczas Wizyty przesiewowej lub w Dniu -1;
14. Brak chęci powstrzymania się od forsownych ćwiczeń (np. podnoszenia ciężarów, treningu siłowego, gimnastyki, aerobiku) przez co najmniej 48 godzin przed przyjęciem do ośrodka badawczego, aż do ostatniej określonej w protokole próbki krwi;
15. Stosowanie substancji, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (np. rytonawir, ketokonazol, nefazodon, sok grejpfrutowy) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do ostatniej wizyty w ramach badania. Przewlekła ekspozycja na induktory enzymów, takie jak rozpuszczalniki do farb lub pestycydy, inne eksperymentalne zażywanie narkotyków lub używanie nielegalnych narkotyków w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku;
16. Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, witamin, ziół i suplementów diety w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku oraz chęć powstrzymania się od przyjmowania takich leków do czasu ostatnia próbka krwi określona w protokole. Stosowanie acetaminofenu w dawce nieprzekraczającej 1 g dziennie jest dozwolone do 24 godzin przed przyjęciem do ośrodka badawczego, a następnie zabronione do czasu pobrania ostatniej określonej w protokole próbki krwi. Dozwolone jest stosowanie stabilnych hormonalnych leków zastępczych przez kobiety, miejscowych sterydów i stabilnych leków na tarczycę. Schematy leczenia uważa się za stabilne, jeśli dawka i schemat podawania nie zmieniły się w ciągu ostatnich 3 miesięcy i nie oczekuje się, że zmienią się w czasie trwania badania;
17. Niedawne istotne zmiany masy ciała, na podstawie oceny badacza, w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową lub w dniu -1;
18. Jakakolwiek nieprawidłowa dieta lub udział w programie odchudzania, który nie jest w fazie podtrzymującej, lub leczenie lekiem odchudzającym w ciągu 8 miesięcy bezpośrednio przed Wizytą przesiewową lub przed operacją odchudzającą;
19. Oddanie krwi pełnej >450 ml lub produktów krwiopochodnych w ciągu 56 dni przed przyjęciem do ośrodka badawczego;
20. Hemoglobina <12,0 g/dl u mężczyzn lub <11,5 g/ml u kobiet;
21. Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania poprzedniego badanego leku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w tym badaniu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;
22. Pozytywny wynik przesiewowy w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub wirusowego zapalenia wątroby typu C podczas wizyty przesiewowej;

23. Ostra choroba z towarzyszącą temperaturą ≥101F w ciągu 5 dni przed podaniem badanego leku;

    Dla uczestników z T2DM:

24. Powikłania cukrzycowe (np. retinopatia proliferacyjna, neuropatia obwodowa wymagająca leczenia lub historia lub obecność neuropatycznych lub naczyniowych owrzodzeń skóry).
25. Historia nieświadomości hipoglikemii lub epizodów hipoglikemii wymagających pomocy.
26. Zaburzona czynność nerek zdefiniowana jako szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR według wzoru Modification of Diet in Renal Disease Study [MDRD]) <60 ml/min podczas wizyty przesiewowej lub w dniu -1.

27. Historia cukrzycy typu 1.

    -