Tanulmány az LGD-6972 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére egészséges és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Egészséges, normoglikémiás, felnőttek (A-D csoportok) vagy szövődménymentes T2DM-ben szenvedő felnőttek (E csoport), 21-65 éves korig.

2. A nőknek nem fogamzóképesnek kell lenniük, és nem lehetnek terhesek, szoptathatnak vagy szoptathatnak.

   A nem fogamzóképes képességet a következő kritériumok legalább egyike határozza meg: a.>2 éves spontán amenorrhoea (nem környezeti vagy kóros okoknak, pl. étvágytalanságnak vagy túlzott testmozgásnak tulajdonítható) tüszőstimuláló hormon (FSH) hatására posztmenopauzában tartomány a szűrővizsgálaton (egy természetesen menopauzás nőnek, aki stabil dózisú hormonpótló gyógyszert szed, nincs szüksége FSH-ra a szűrővizsgálaton.), vagy b. legalább 3 hónappal a műtét után kétoldali petefészek-eltávolítás vagy petevezeték lekötés, vagy c.hysterectomia (a méheltávolítás után 5 évnél többnek kell lennie, ha rák miatt van).

3. Testtömeg ≥45 kg a szűrővizsgálaton.
4. A kórelőzmény, fizikális vizsgálat, elektrokardiogram (EKG) és életjelek alapján nincs klinikailag jelentős eltérés, kivéve a T2DM-t (2. rész alanyok, E csoport) a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon.
5. A hematológiai, klinikai kémiai, lipidprofil és vizeletvizsgálati összes laboratóriumi értéknek a normál tartományon belül kell lennie ± 10%-ban a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon. Ha az értékek nem a normál tartományon belül vannak, a vizsgálónak az orvosi monitor dokumentált beleegyezésével klinikailag nem jelentősnek kell tekintenie azokat. A máj transzamináz szintjének (aszpartát transzamináz [AST] és alanin transzamináz [ALT]) és a kreatin-foszfokináz (CPK) szintjének a normál felső határa (ULN) + 10% alatt kell lennie.
6. A szűrővizsgálaton vagy az -1. napon nem fordult elő májfunkciós rendellenesség vagy májbetegség (kivéve a tünetmentes, nem alkoholos zsírmájbetegséget [NAFLD] T2DM alanyoknál).
7. A férfi alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy ők és bármely nő partner két elfogadható fogamzásgátlási formát (pl. óvszert, hormonális fogamzásgátlót) alkalmaznak a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.

8. A beteg hajlandó írásos beleegyező nyilatkozatot adni bármilyen vizsgálatspecifikus értékelés előtt, és beleegyezik abba, hogy betartja a látogatási ütemtervet, beleértve azt is, hogy hajlandó a vizsgálat helyszínén maradni.

   Egészséges alanyoknak:

9. Szűrési testtömeg-index (BMI) 18,5-30 kg/m2, beleértve a szűrővizsgálatot vagy az -1. napon.

10. Éhgyomri vércukorszint 60-100 mg/dl között a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon (24 óra elteltével 1 ismételt vizsgálat megengedett).

    T2DM-es alanyok esetén:

11. Szűrési BMI 18,5-35 kg/m2 a szűrési látogatáson vagy az -1. napon.
12. Az éhgyomri vércukorszint <200 mg/dl a kezeletlen T2DM-ben szenvedő betegeknél és <180 mg/dl az antidiabetikus kezelésben részesülő T2DM alanyoknál a szűrővizsgálaton (24 óra elteltével 1 ismételt vizsgálat megengedett; <220 mg/dl minden T2DM-es alanynál a felvételkor vizsgálati helyszín a -2. napon).
13. Előfordulhat, hogy a cukorbetegek még nem kezelték a kezelést, vagy a szűrővizsgálat előtt legalább 8 hétig 1 antidiabetikus gyógyszer stabil adagját szedték. Ha cukorbeteg gyógyszert szed, hajlandónak kell lennie abbahagyni a gyógyszeres kezelést, és naponta ellenőriznie kell a CBG-jét (kapilláris vércukorszintje) összesen 3 hétig, a felvételt megelőző 2 héttől kezdve a 7. napi ellenőrző látogatásig.
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) >7,0% és ≤10% a korábban nem kezelt T2DM-es betegeknél és >6,5% és ≤9,5% a T2DM-es betegeknél, akik antidiabetikus gyógyszert szedtek a szűrővizsgálaton.
15. Nem használt inzulint a vizsgált gyógyszer első adagját közvetlenül megelőző 6 hónapban.
16. Peroxiszóma proliferátor aktivált receptor (PPAR) gamma agonista vagy inkretin terápia (glükagonszerű peptid-1 [GLP-1] receptor agonista vagy dipeptidil peptidáz-4 [DPP-4] gátló) alkalmazása a közvetlenül megelőző 10 hétben a Szűrőlátogatásra.

17. A vizsgálat idejére biztonságosan megszakíthat bármilyen antidiabetikus kezelést. Statin dózisok, ACE-gátlók és/vagy aszpirin (legfeljebb 325 mg/nap) alkalmazása megengedett. A gyógyszeres kezelési rendet akkor tekintik stabilnak, ha az adag és az adagolás ütemezése nem változott az elmúlt 3 hónapban, és várhatóan nem változik a vizsgálat időtartama alatt.

    -

Kizárási kritériumok:

1. rák jelenléte vagy anamnézisében a szűrővizsgálatot megelőző 5 éven belül (kivéve az aktív léziók nélküli bazálissejtes bőrrákot és a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot);
2. Gasztrointesztinális (GI), máj- vagy vesebetegség vagy bármely más olyan állapot (beleértve a műtétet is), amelyről ismert, hogy befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását. Az anamnézisben előforduló vakbél- és kolecisztektómia megengedett;
3. Jelentős szív- és érrendszeri, tüdő (beleértve az asztmát), máj-, vese-, gasztrointesztinális (beleértve a GI-vérzést), hematológiai (beleértve a véralvadási zavarokat), immunológiai, endokrin, pszichiátriai vagy neurológiai betegség jelenléte vagy anamnézisében, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növeli a kockázatot a vizsgálat során, vagy veszélyezteti a vizsgálati adatok értelmezését.
4. A szűrési látogatáson vagy az -1. napon az anamnézisben szereplő ellenőrizetlen magas vérnyomás vagy a 90 Hgmm és 140 Hgmm közötti tartományon kívüli szisztolés vérnyomás és a 60 Hgmm és 90 Hgmm között (beleértve) a diasztolés vérnyomás igazolódott. legalább 2 ismételt méréssel. Az ismételt vérnyomásmérés 24 órán belül megengedett, a vizsgáló döntése alapján;
5. Gilbert-kór vagy bilirubin > 1,5 X ULN a kórtörténetben a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon;
6. Klinikailag jelentős gyógyszerallergia (beleértve az LGD 6972-t, a PEG 400-at vagy a Captisol®-t) és/vagy klinikailag jelentős ételallergia a kórelőzményben, a vezető kutató által meghatározottak szerint;
7. Bármilyen alkohol vagy metil-xantin tartalmú ital vagy élelmiszer (pl. kávé, tea, kóla, csokoládé és "erőitalok") használata a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órával az utolsó protokollban meghatározott vérminta után;
8. Bármilyen dohánytermék, nikotintartalmú termék vagy farmakológiai dohányzás abbahagyó terápia használata a vizsgált gyógyszer első adagját közvetlenül megelőző 3 hónapban, és/vagy nem hajlandó vagy nem tud tartózkodni e termékek bármelyikének használatától a vizsgálat időtartama alatt. a vizsgálat az utolsó protokollban meghatározott vérminta után;
9. Alkohollal való visszaélés előzménye a Szűrőlátogatástól számított 2 éven belül, a Vizsgáló megítélése szerint, vagy 14 alkoholos ital feletti heti átlagos alkoholfogyasztás. Egy ital 1 pohár sör (körülbelül 10-12 uncia) vagy 1 doboz (12 uncia) sör, 1 pohár bor (körülbelül 4-5 uncia) vagy 1 pohár desztillált szeszes ital (tömény szeszes ital) 1 oz folyadékot tartalmaz (1 oz folyadék körülbelül 30 ml);
10. A plazma trigliceridjei >400 mg/dl a szűrési látogatáson vagy az -1. napon;
11. A kábítószerrel való visszaélés története a Szűrőlátogatástól számított 2 éven belül, a nyomozó megítélése szerint;
12. Pozitív vizeletvizsgálat a kábítószerrel való visszaélésre (ópiátok, metadon, kokain, amfetaminok, kannabinoidok, barbiturátok, benzodiazepinek) vagy kotininre a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon;
13. Pozitív alkoholteszt a szűrővizsgálaton vagy az -1. napon;
14. Nem hajlandó tartózkodni a megerőltető testmozgástól (pl. nehézemelés, súlyzós edzés, testmozgás, aerobik) a vizsgálati helyre történő belépés előtt legalább 48 órában, egészen az utolsó protokollban meghatározott vérvételig;
15. A citokróm P450 enzimek erős inhibitorai vagy induktorai (pl. ritonavir, ketokonazol, nefazodon, grapefruitlé) ismert anyagok használata a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül az utolsó vizsgálati látogatáson keresztül. Krónikus expozíció enziminduktoroknak, például festék oldószereknek vagy peszticideknek, egyéb vizsgálati kábítószer-használat vagy tiltott kábítószer-használat a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 30 napon belül;
16. Vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek, vitaminok, gyógynövények és étrend-kiegészítők használata a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb), és hajlandóság tartózkodni az ilyen gyógyszerek szedésétől egészen ezt követően. az utolsó protokollban meghatározott vérminta. Az acetaminofen 1 g teljes napi adagot meg nem haladó alkalmazása a vizsgálati helyre való belépés előtt 24 órával engedélyezett, majd az utolsó protokollban meghatározott vérminta leadásáig tilos. Stabil hormonpótló gyógyszerek, helyi szteroidok és stabil pajzsmirigy-gyógyszerek alkalmazása nők által megengedett. A gyógyszeres kezelési rendet akkor tekintik stabilnak, ha az adag és az adagolás ütemezése nem változott az elmúlt 3 hónapban, és várhatóan nem változik a vizsgálat időtartama alatt;
17. A közelmúltban bekövetkezett jelentős változások a testtömegben, a vizsgáló megítélése alapján, a szűrési látogatást megelőző 3 hónapon belül vagy a -1. napon;
18. Bármilyen rendellenes étrend vagy fogyókúrás programban való részvétel, amely nem a fenntartó fázisban van, vagy testsúlycsökkentő gyógyszeres kezelés a szűrővizsgálatot közvetlenül megelőző 8 hónapon belül, vagy előző fogyás műtétet;
19. 450 ml-nél nagyobb teljes vér vagy vérkészítmények adományozása a vizsgálati helyre történő belépés előtt 56 napon belül;
20. Hemoglobin <12,0 g/dl férfiaknál vagy <11,5 g/ml nőknél;
21. Bármely vizsgálati gyógyszer alkalmazása az előző vizsgálati gyógyszer 30 napon belüli vagy 5 felezési idejében a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt ebben a vizsgálatban, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
22. Pozitív szűrés humán immunhiány vírusra (HIV), hepatitis B-re és/vagy hepatitisz C-re a szűrővizsgálaton;

23. Akut betegség, amelyet ≥101 F hőmérséklet kísér a vizsgálati gyógyszer beadása előtt 5 napon belül;

    A T2DM-mel rendelkező résztvevők számára:

24. Diabéteszes szövődmények (pl. proliferatív retinopátia, kezelést igénylő perifériás neuropátia vagy neuropátiás vagy vaszkuláris bőrfekélyek anamnézisében vagy jelenléte).
25. Az anamnézisben előforduló hipoglikémia figyelmen kívül hagyása vagy segítségre szoruló hipoglikémiás epizódok.
26. Károsodott vesefunkció, amelyet becsült glomeruláris filtrációs rátával határoztak meg (eGFR a diéta módosításával a vesebetegség vizsgálatban [MDRD] képlet) <60 ml/perc a szűrővizsgálaton vagy a -1. napon.

27. Az 1-es típusú diabetes mellitus története.

    -