Studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van LGD-6972 bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met diabetes mellitus type 2

Inclusiecriteria:

1. Gezonde, normoglycemische volwassenen (groepen A tot en met D) of volwassenen met ongecompliceerde T2DM (groep E), van 21 tot en met 65 jaar.

2. Vrouwen mogen niet zwanger kunnen worden en mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven.

   Het niet-vruchtbaar zijn wordt bepaald door ten minste een van de volgende criteria: a. >2 jaar spontane amenorroe (niet toe te schrijven aan omgevings- of pathologische oorzaken, bijv. anorexia of overmatige lichaamsbeweging) met follikelstimulerend hormoon (FSH) in de postmenopauze bereik bij het screeningsbezoek (een vrouw die van nature in de menopauze is en een stabiele dosis hormoonvervangende medicatie gebruikt, heeft geen FSH nodig bij het screeningsbezoek.), of b. ten minste 3 maanden postoperatieve bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders, of c. hysterectomie (moet meer dan 5 jaar na hysterectomie zijn, als gevolg van kanker).

3. Lichaamsgewicht ≥45 kg bij het screeningsbezoek.
4. Geen klinisch significante afwijkingen op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG) en vitale functies, behalve T2DM (deel 2 proefpersonen, groep E) bij het screeningsbezoek of op dag -1.
5. Alle laboratoriumwaarden voor hematologie, klinische chemie, lipidenprofiel en urineonderzoek moeten binnen het normale bereik ± 10% liggen bij het screeningsbezoek of op dag -1. Als de waarden niet binnen het normale bereik vallen, moeten ze door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd met gedocumenteerde toestemming van de medische monitor. Levertransaminasespiegels (aspartaattransaminase [AST] en alaninetransaminase [ALT]) en creatinefosfokinase (CPK)-spiegels moeten onder de bovengrens van normaal (ULN) + 10% liggen.
6. Geen voorgeschiedenis van leverfunctieafwijkingen of leverziekte (met uitzondering van asymptomatische niet-alcoholische leververvetting [NAFLD] bij T2DM-proefpersonen) bij het screeningsbezoek of op dag -1.
7. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen dat zij en eventuele vrouwelijke partners 2 aanvaardbare vormen van anticonceptie zullen gebruiken (bijv. condooms, hormonale anticonceptiva) tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. De patiënt is bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan een studiespecifieke evaluatie en stemt ermee in zich te houden aan het bezoekschema, inclusief de bereidheid om op de onderzoekslocatie te blijven.

   Voor gezonde proefpersonen:

9. Screening body mass index (BMI) van 18,5 tot en met 30 kg/m2 bij het screeningsbezoek of op dag -1.

10. Nuchtere bloedglucose tussen 60-100 mg/dL inclusief bij het screeningsbezoek of op dag -1 (1 hertest toegestaan ​​na 24 uur).

    Voor proefpersonen met T2DM:

11. Screenings-BMI van 18,5 tot en met 35 kg/m2 bij het Screeningsbezoek of op Dag -1.
12. Nuchtere bloedglucose <200 mg/dL voor niet eerder behandelde T2DM-proefpersonen en <180 mg/dL voor T2DM-proefpersonen die antidiabetica kregen tijdens het screeningsbezoek (1 hertest toegestaan ​​na 24 uur; <220 mg/dL voor alle T2DM-proefpersonen bij opname in het onderzoekslocatie op dag -2).
13. Diabetespatiënten kunnen therapienaïef zijn of een stabiele dosis van 1 antidiabeticamedicijn hebben gebruikt gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek. Als ze diabetesmedicatie gebruiken, moeten ze bereid zijn om hun medicatie te staken en hun CBG (capillaire bloedglucose) dagelijks te controleren gedurende in totaal 3 weken, beginnend 2 weken voorafgaand aan opname tot na het vervolgbezoek op dag 7.
14. Hemoglobine A1c (HbA1c) >7,0% en ≤10% voor niet eerder behandelde T2DM-proefpersonen en >6,5% en ≤9,5% voor T2DM-proefpersonen die antidiabetica gebruikten tijdens het screeningsbezoek.
15. Geen gebruik van insuline gedurende de 6 maanden onmiddellijk voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Geen gebruik van een peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPAR)-gamma-agonist of incretinetherapie (glucagon-achtige peptide-1 [GLP-1]-receptoragonist of dipeptidylpeptidase-4 [DPP-4]-remmer) gedurende de 10 weken onmiddellijk voorafgaand naar het screeningsbezoek.

17. In staat om elke antidiabetische therapie veilig te staken voor de duur van het onderzoek. Het gebruik van stabiele doseringen van een statine, een ACE-remmer en/of aspirine (tot 325 mg/dag) is toegestaan. Medicatieregimes worden als stabiel beschouwd als de dosis en het toedieningsschema niet zijn veranderd in de voorafgaande 3 maanden en naar verwachting niet zullen veranderen tijdens de duur van het onderzoek.

    -

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid of geschiedenis van kanker binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek (anders dan basaalcelkanker zonder actieve laesies en adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals);
2. Aanwezigheid of geschiedenis van gastro-intestinale (GI), lever- of nierziekte of enige andere aandoening (inclusief chirurgie) waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort. Geschiedenis van appendectomie en cholecystectomie is toegestaan;
3. Aanwezigheid of geschiedenis van significante cardiovasculaire, pulmonale (inclusief astma), lever-, nier-, gastro-intestinale (inclusief gastro-intestinale bloedingen), hematologische (inclusief stollingsstoornissen), immunologische, endocriene, psychiatrische of neurologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, kunnen een verhoogd risico veroorzaken tijdens het onderzoek of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar brengen.
4. Voorgeschiedenis van ongecontroleerde hoge bloeddruk, of systolische bloeddruk buiten het bereik van 90 mmHg tot en met 140 mmHg, en diastolische bloeddruk buiten het bereik van 60 mmHg tot en met 90 mmHg, tijdens het screeningsbezoek of op dag -1, bevestigd door minimaal 2 herhalingsmetingen. Herhaalde bloeddrukmetingen zijn toegestaan ​​binnen 24 uur naar goeddunken van de Onderzoeker;
5. Voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert of bilirubine >1,5 x ULN bij het screeningsbezoek of op dag -1;
6. Geschiedenis van klinisch significante geneesmiddelenallergieën (waaronder LGD 6972, PEG 400 of Captisol®) en/of klinisch significante voedselallergieën zoals vastgesteld door de hoofdonderzoeker;
7. Gebruik van alcohol of methylxanthine-bevattende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, cola, chocolade en "power drinks") vanaf 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot na het laatste in het protocol gespecificeerde bloedmonster;
8. Gebruik van tabaksproducten, nicotinebevattende producten of farmacologische therapie om te stoppen met roken gedurende de 3 maanden onmiddellijk voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en/of niet bereid of in staat om af te zien van het gebruik van een van deze producten voor de duur van de studie tot na het laatste protocol gespecificeerde bloedmonster;
9. Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 2 jaar na het screeningsbezoek, naar het oordeel van de onderzoeker, of gemiddeld wekelijks alcoholgebruik van >14 alcoholische dranken. Eén drankje wordt gedefinieerd als 1 glas bier (ongeveer 10 oz tot 12 oz) of 1 blikje (12 oz) bier, 1 glas wijn (ongeveer 4 oz tot 5 oz) of 1 glas gedistilleerde drank (sterke drank) met 1 oz van de vloeistof (1 oz vloeistof is ongeveer 30 ml);
10. Plasmatriglyceriden >400 mg/dL tijdens het screeningsbezoek of op dag -1;
11. Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 2 jaar na het screeningsbezoek, naar het oordeel van de onderzoeker;
12. Positieve urinetest voor misbruik van drugs (opiaten, methadon, cocaïne, amfetaminen, cannabinoïden, barbituraten, benzodiazepinen) of cotinine bij het screeningsbezoek of op dag -1;
13. Positieve ademtest voor alcohol bij het screeningsbezoek of op dag -1;
14. niet bereid zijn zich te onthouden van zware inspanning (bijv. zwaar tillen, krachttraining, gymnastiekoefeningen, aerobics) gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan opname op de onderzoekslocatie tot na het laatste in het protocol gespecificeerde bloedmonster;
15. Gebruik van stoffen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450-enzymen (bijv. ritonavir, ketoconazol, nefazodon, grapefruitsap) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek. Chronische blootstelling aan enzyminductoren zoals verfoplosmiddelen of pesticiden, ander medicijngebruik in onderzoek of ongeoorloofd drugsgebruik binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
16. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, vitaminen, kruiden en voedingssupplementen, binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en de bereidheid om af te zien van het innemen van dergelijke medicatie tot daarna het laatste protocol gespecificeerde bloedmonster. Het gebruik van paracetamol, met een maximale dagelijkse dosis van 1 g, is toegestaan ​​tot 24 uur voorafgaand aan opname op de onderzoekslocatie en daarna verboden tot na het laatste in het protocol gespecificeerde bloedmonster. Het gebruik van stabiele hormoonvervangende medicatie door vrouwen, topische corticosteroïden en stabiele schildkliermedicatie is toegestaan. Medicatieregimes worden als stabiel beschouwd als de dosis en het toedieningsschema niet zijn veranderd in de voorafgaande 3 maanden en naar verwachting niet zullen veranderen tijdens de duur van het onderzoek;
17. Recente significante veranderingen in lichaamsgewicht, gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker, binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of op dag -1;
18. Elk abnormaal dieet of deelname aan een afslankprogramma dat zich niet in de onderhoudsfase bevindt, of behandeling met afslankmedicatie binnen 8 maanden onmiddellijk voorafgaand aan het screeningsbezoek, of een eerdere afslankoperatie;
19. Donatie van volbloed >450 ml of bloedproducten binnen 56 dagen voorafgaand aan opname op de onderzoekslocatie;
20. Hemoglobine <12,0 g/dl bij mannen of <11,5 g/ml bij vrouwen;
21. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het vorige onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek, afhankelijk van wat het langst is;
22. Positieve screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B en/of hepatitis C bij het screeningsbezoek;

23. Acute ziekte vergezeld van een temperatuur ≥101F binnen 5 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;

    Voor deelnemers met T2DM:

24. Diabetische complicaties (bijv. proliferatieve retinopathie, perifere neuropathie die behandeling vereist, of voorgeschiedenis of aanwezigheid van neuropathische of vasculaire huidzweren).
25. Geschiedenis van hypoglykemie-onwetendheid of hypoglykemie-episoden die hulp nodig hebben.
26. Verminderde nierfunctie gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (formule eGFR door modificatie van dieet in onderzoek naar nierziekte [MDRD]) <60 ml/min bij het screeningsbezoek of op dag -1.

27. Geschiedenis van diabetes mellitus type 1.

    -